ヒト関節炎における軟骨細胞のアポトーシスの機序-軟骨基質の変性、蛋白分解酵素、接着分子との関係-

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12770093
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 宇月 美和 岩手医科大学, 医学部, 助手 (50305992)
• Keywords: 慢性関節リウマチ / 軟骨細胞 / 蛋白分解酵素 / アポトーシス / 軟骨基質 / 接着分子 / CD44 / ヒアルロン酸

Research Abstract

【目的】軟骨細胞のアポトーシスの機序を明らかにし、関節疾患での特異性を検討する。【対象と方法】1)軟骨細胞のアポトーシスとFas, Fas ligand:アポトーシスに陥った細胞の分布とFas, Fas ligandとの関係を検討し、軟骨組織におけるFas-Fas ligandを介したアポトーシスの有無を検討する。2)軟骨細胞のアポトーシスと軟骨基質の分解:アポトーシスに陥った軟骨細胞周囲では基質の変性がみられるが、軟骨基質の成分(HAやコンドロイチン硫酸、II型コラーゲン)の分布と染色性を定量化する。3)軟骨基質の分解と蛋白分解酵素:蛋白分解酵素は軟骨基質を分解するほかに、soluble Fas ligandを生じさせるが、これらとそのインヒビターの分布を検討する。4)軟骨細胞のアポトーシスと接着分子:HAはCD44と結合することによって、Tリンパ球のアポトーシスを抑制する。軟骨細胞でのCD44とHAの分布を検討し、1)と異なるアポトーシスの経路の可能性を検討する。【結果】1)軟骨細胞のアポトーシス陽性細胞は同時にFas, Fas ligandも高率に陽性であった。2)軟骨細胞のアポトーシス陽性細胞は軟骨基質の変性の強い部分で多く、変性の程度と相関していた。3)アポトーシス陽性やFas, Fas ligand陽性の軟骨細胞では同時にmatrix metalloproteinase(MMP)などの蛋白分解酵素を発現しており、これらの陽性率は変性の強い部分で多く、非変性部では少なくなっていた。【考察】以上より、変性軟骨ではFas Fas ligandを介したアポトーシスが起こっていることが示唆された。また、アポトーシスになった細胞では同時にWMPなどの蛋白分解酵素を発現していた。これらの酵素は軟骨の変性に関与するする一方で、Fas ligandを細胞外で切断し、soluble Fas ligandを生じさせてアポトーシスを誘導すると報告されており、これらの酵素が軟骨細胞のアポトーシスそのものに関与している可能性が示唆された。今後は特にヒアルロン酸とそのreceptorであるCD44に関して中心的に検討をおこなう。

Research Products

• [Publications] Uzuki M, Sasano H, et al.: "Urocortin in the Synovial Tissue of Patients with Rheumatoid Arthritis"Clinical Science. 100・6. 577-589 (2001)
• [Publications] Matsuno H, Yudoh K, Uzuki M, et al.: "The SCID-HuRAg mouse as a model for rheumatoid arthritis"Modern Rheumatology. 11・1. 6-9 (2001)
• [Publications] Sawai T, Uzuki M: "Dynamics of Hyaluronate in Patients with Rheumatoid Arthritis"Connective Tissue. 33. 253-259 (2001)
• [Publications] Sawai T, Uzuki M: "Serum hyaluronic acid level is a good marker for evaluating the process of joint destruction in theumatoid arthritis"International Congress Series 1223. 1223. 273-277 (2001)
• [Publications] Uzuki M, Sawai T: "A comparison of the affinity of sodium hyaluronate of various molecular weights for degenerated cartilage : a histochemical study using hyaluronic acid binding protein"International Congress Series 1223. 1223. 279-284 (2001)
• [Publications] Yoshida M, Uzuki M, et al.: "Abundant expression of matrix metalloproteinase 9 and osteoclast differentiation factor mRNA in osteoclasts and osteoblasts at sites of punnus bone interface in rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 44・9. S234 (2001)
• [Publications] Ouchi N, Uzuki M, et al.: "Cartilage destruction is partly induced by the internal proteolytic enzymes and apoptotic phenomenon of chondrocytes in polychondritis"Arthritis Rheum.. 44・9. S127 (2001)
• [Publications] Matsuno H, Yudoh K, Nakazawa F Uzuki M, et al.: "Treatment with novel humanaized anti-Fas monoclonal antibody in rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 44・9. S60 (2001)
• [Publications] Nakazawa F, Matsuno H, Yudoh K, Katayama R, Sawai T, Uzuki M, Kimura T: "Methotrexate inhibits rheumatoid synovitis by inducing apoptosis"J Rheumatol.. 28・8. 1800-1808 (2001)
• [Publications] 宗像 孝佳, 宇月 美和, 嶋村 正, 澤井 高志: "慢性関節リウマチにおけるInterleukin(IL)-18の動態"リウマチ. 41・3. 625-634 (2001)
• [Publications] 田村 則男, 宇月 美和, 松本 不夫, 力丸 陽, 国分 正一, 澤井 高志: "急速破壊型股関節症(RDC)の骨破壊部位におけるUrokinase-Type Plasminogen Activator(uPA)およびuPA Receptor(uPAR)の発現と骨破壊の関連"リウマチ. 41・5. 851-857 (2001)
• [Publications] Hatori M, Ohtani H, Yamada N, Uzuki M, Kokubun S: "Synchronous multifocal osteosarcoma with lymphatic spread in the lung an autopsy case report"Jpn J Clin Oncol.. 31・11. 562-566 (2001)
• [Publications] Yoshida M, Ichinohe S, Uzuki M, Yoshida W, Sawai T, Shimamura T: "Development of large pseudocysts adjacent to the knee joint in rheumatoid arthritis.-Assessment of radiological and histopathological approaches"Modern Rheumatol. 12(in press). (2002)
• [Publications] Matsuno H, Yudoh K, Katayama R. Nakazawa F, Uzuki M, et al.: "The role of TNF-α in the pathogenesis of inflammation and joint destruction in RA : A study using a human RA/SCID mice chimera"J Rheumatol. 29(in press). (2002)
• [Publications] Matsuno H, Yudoh K, Uzuki M, Nakazawa F, et al.: "Treatment with Angiogenesis Inhibitor Endostatin Represents a Novel Therapeutic Approach in Patients with Rheumatoid Arthritis"J Rheumatol. 29(in press). (2002)
• [Publications] Matsuno H, Yudoh K, Nakazawa F, Sawai T, Uzuki M, . et al.: "Anti-rheumatic effects of humanized anti-Fas monoclonal antibody in human RA/SCID mice chimera"J Rheumatol. 29(in press). (2002)