エンドトキシンショックにおける急性尿細管壊死・RDS(respiratory distress syndrome)へのアポトーシスの関与

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12770144
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 小出 直樹 愛知医科大学, 医学部, 助手 (50308962)
• Keywords: エンドトキシン / 尿細管壊死 / アポトーシス / DIC / 接着分子

Research Abstract

我々は、エンドトキシンを二度投与することで全身性血管内皮凝固(DIC)の実験モデルを確立した。この実験系では、全身臓器、特に肺、肝臓に血管内皮細胞傷害、腎臓には尿細管壊死を誘導できることを見出した。これらの細胞傷害がネクローシス、アポトーシスのどちらが関与しているかを検討した。さらに、サイトカインや接着分子の関与も調べた。まず、エンドトキシン誘発尿細管壊死がアポトーシスにより誘導されることを明らかにした。さらに、Fas分子やFasリガンドが尿細管細胞に発現されることを見出した。Fas、Fasリガンドの発現異常マウスでは、このような尿細管壊死が誘導されないことから尿細管壊死にFas、Fasリガンドの関与が強く示唆された。このFas、Fasリガンドの発現には、インターロイキン12、ガンマインターフェロン、腫瘍壊死因子が関与していることも明らかにした。エンドトキシンが各種サイトカインを誘導し、その結果尿細管細胞にFas、Fasリガンドが発現され、その相互作用により尿細管細胞がアポトーシスするものと考えられる。また、肺などの血管内皮細胞の傷害もアポトーシスによることも明らかにした。この血管内皮細胞のアポトーシスにも、サイトカインや接着分子の関与が示唆された。特に、抗E-selectin抗体をエンドトキシンと共に投与すると、出血を伴った激しい血管内皮傷害を導き、血管内皮傷害を著明に増悪させることを見出した。他臓器では、このような変化は見られず、肺傷害に特有な所見であった。エンドトキシンによる細胞傷害、臓器傷害はどれもアポトーシスが主として関与しているが、その機序はそれぞれ異なっていた。

Research Products

• [Publications] Koide N. et al.: "Exacerbation of vascular endothelial injury in the generalized Shwartzman reaction by the administration of anti-E-selectin antibody"Microbiol Immunol. 44. 197-200 (2000)
• [Publications] Koide N. et al.: "Mouse B1 cell line responds to lipopolysaccharide via membrane-bound CD14"J Endotoxin Res. 7. 39-43 (2001)