アンチトロンビンの血管内皮細胞および単球の活性化抑制作用の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12770565
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 内場 光浩 熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (90315292)
• Keywords: アンチトロンビン / E-セレクチン / 血管内皮細胞 / 組織壊死因子 / プロスタサイクリン / サイクリックAMP / ICAM-1 / CREB

Research Abstract

アンチトロンビンが炎症性サイトカインによる血管内皮細胞の活性化を抑制するか検討したところ、腫瘍壊死因子やinterleukin-1によるE-selectinやICAM-1の血管内皮細胞上の発現はアンチトロンビンによって濃度依存的に抑制された。しかしながら、これらサイトカインによる細胞内情報伝達において重要な役割を果たしているNF-kappaBやJNK、p38などの細胞内情報伝達因子のサイトカインによる活性化は、アンチトロンビンによって抑制されなかった。一方、サイトカインによる血管内皮細胞活性化を抑制することが知られているサイクリックAMPの細胞内濃度がアンチトロンビンによって上昇し、それに引き続くCREBの燐酸化も認められた。さらにアンチトロンビンの血管内皮細胞活性化抑制作用はProtein kinase Aの阻害剤の併用で消失した。これらの結果から、アンチトロンビンは血管内皮の細胞内サイクリックAMPを上昇させることで、血管内皮細胞活性化を抑制していると考えられた。またラットにアンチトロンビンを投与すると血中6-keto-PGF1alphaが上昇し、in vivoにおいてはアンチトロンビンはプロスタサイクリンの産生を促進するが、培養血管内皮細胞を用いた解析では、アンチトロンビンによるプロスタサイクリンの産生は認められなかった。この結果からアンチトロンビンは血管内皮細胞を直接刺激しプロスタサイクリン産生を促進しないが、in vivoでは何らかの機構でアンチトロンビンは間接的に血管内皮からのプロスタサイクリンの産生を促進していると考えられた。

Research Products

• [Publications] Isobe H, Okajima K, Uchiba M, Harada N, Okabe K.: "Antithrombin prevents endotoxin-induced hypotension by inhibiting the induction of nitric oxide synthase in rats"Blood. 99(5). 1638-1645 (2001)
• [Publications] Enkhbaatar P, Okajima K, Uchiba M, Isobe H, Okabe H: "Recombinant tissuc factor pathway inhibitor prevents lipopolysaccharide-induced systemic hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide"Thrombosis and Haemostasis. 86(6). 1537-1577 (2001)
• [Publications] isobe H, OkaJima K, Uchiba M, Mizutani A, Harada N, Nagasaki A, Okabe K.: "Activated protein C prevents endotoxin-induced hypotension in rats by inhibiting excessivc production of nitric oxide. Circulation"Circulation. 104(10). 1171-1175 (2001)
• [Publications] M.Uchiba, K.Okajima.: "Antithrombin does not directly promote the cndothelial production of prostacyclin in cultured endothelial cells"Thrombosis and Haemostasis. 86(2). 722-723 (2001)
• [Publications] Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Johno M: "Methylprednisolone reduces spinal cord injury in rats without affecting tumor necrosis factor-alpha production"Journal of Neurotrauma. 18(5). 533-543 (2001)
• [Publications] Okajima K, Sakamoto Y, Uchiba M: "Hetcrogeneity in the incidence and clinical manifestations of disseminated intravascular coagulation : a study of 204 cases"Am J Hematol. 65(3). 215-222 (2000)
• [Publications] Enkhbaatar P, Okajima K, Murakami K, Uctiba M, Okabe H, Okabe K, Yamaguchi Y: "Recombinant tissue factor pathway inhibitor reduces lipopolysaccharide-induced pulmonary vascular injury by inhibiting leukocyte activation"Am J Respir Crit Care Med. 162(59. 1752-1759 (2000)
• [Publications] Okajima K, Murakami K, Liu W, Uchiba M.: "Inhibition of neutrophil activation by ranitidine contributes to prevent stress-induced gastric mucosal injury in rats"Crit Care Med. 28(8). 2858-2865 (2000)
• [Publications] Hirose K, Okajima K, Taoka Y, Uchiba M, Tagami H, Nakano k, Utoh J. Okabe H. Kitamura N: "Activated protein C reduces the ischemia/reperfusion-induced spinal cord injury in rats by inhibiting neutrophil activation"Ann Surg. 232(2). 272-280 (2000)
• [Publications] Harada N, Okajima K, Liu W, Uchiba M: "Activated neutrophils impair gastric cytoprotection role of neutrophil elastase"Dig Dis Sci.. 45(6). 1210-1216 (2000)
• [Publications] Mizutani A, Okajima K, Uchiba M, Noguchi T: "Activated protein C reduces ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats by inhibiting leukocyte activation"Blood. 95(12). 3781-3787 (2000)
• [Publications] Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Johno M: "Neuroprotection by recombinant thrombomodulin"Thromb Haemost.. 83(3). 462-468 (2000)
• [Publications] Murakami K, Okajima K, Uchiba M: "The prevention of lipopolysaccharide-induced pulmonary vascular injury by pre-treatment with cepharanthine in rats"Am J Respir Crit Care Med. 161(1). 57-63 (2000)