2001 Fiscal Year Annual Research Report
2重特異性ホスファターゼによる細胞増殖の制御・その破綻による制御異常の解析
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13216002
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
島 礼 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (10196462)
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| Keywords | プロテインホスファターゼ / デュアルホスファターゼ / MAPK / MKP / NES / シャトルタンパク / 肝がん / LDP |
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| Research Abstract |
MAPKシグナル伝達の強度、持続性、特異性の調節に関しては未解明な点が多い。それを明らかにするには、不活性化の分子機構を解明する必要がある。MAPK不活性化をおこなう主要な分子種に2重特異性ホスファターゼ(DSP)がある。このうち、MAPKホスファターゼ(MKP)ファミリーと最近我々が見出したLDPファミリーについて次のことを明らかにした。
1.MAPKカスケードにおける新規MKP(MKP-7)の機能
(1)MKPホスファターゼとしての機能:MKP-7は、ERK、JNK、p38のいずれともin vivoで結合したが、基質特異性はJNK>p38>ERKの順であった。MKP-7不活性型変異体は、リン酸化型のJNKを蓄積させたので、細胞内で主としてJNKホスファターゼとして機能することが示唆された。
(2)シャトルタンパクとしての機能:MKP-7は通常は細胞質に存在したが、レプトマインB(LMB)処理により、核に集積した。すなわちMKP-7はLMB感受性核外移行を行なう核-細胞質シャトルタンパクであった。核外移行には、ロイシンリッチNESが核外移行に関与しており、核への移行には、Rho domainとNLSが共働的に機能していることが示唆された。さらに、MKP-7はJNKを細胞質に局在化させる機能をもつことが明らかとなった。
2.MKP-5遺伝子発現のがん組織における異常
MAPKの不活性化因子は、がん抑制遺伝子となりうると考えられるので、DSPの発現異常のスクリーニングを行った。ラット肝がんにおいて異常なサイズのMKP-5転写産物が存在することを見出した。(未発表)。
3.LDP遺伝子ファミリーの機能
我々が最近単離同定した新しい遺伝子ファミリーLDPには、MAPKの活性に関わる分子種と、そうでないものを大別されることを明らかにした(未発表)。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] Kouhei Masuda: "MKP-7, a novel mitogen-activated protein kinase phosphatase, functions as a shuttle protein"J.Biol.Chem. 276(42). 39002-39011 (2001)
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[Publications] Shinya Mitsuhashi: "Tautomycetin is a novel and specific inhibitor of serine/threonine protein phosphatase type 1, PP1"Biochem.Biophys.Res.Commun. 287(1). 328-331 (2001)
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[Publications] Nobuhiro Tanuma: "Protein tyrosine phosphatase εC selectively inhibits interleukin-6-and interleukin-10-induced JAK-STAT signaling"Blood. 98(10). 3030-3034 (2001)
