動脈硬化症のトランスクリプトーム解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307023
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 児玉 龍彦 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (90170266)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和田 洋一郎 東京大学, 駒場オープンラボラトリー, 助手 (10322033) ; 土井 健史 大阪大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00211409)
• Keywords: DNAマイクロアレー / アテローム性動脈硬化 / 転写因子

Research Abstract

動脈硬化にかかわる主要な血管/血球細胞である、ヒト血管内皮細胞、平滑筋細胞、単球/マクロファージにつき、6000から30000遺伝子のmRNA発現プロファイルをデータベース化し、ウェッブ上で公開した。さらに、内皮細胞のTNFα刺激、平滑筋細胞のLDLおよび、低酸素負荷、単球のマクロファージへの分化につきトランスクリプトーム解析を実施した。その結果次ぎの3つの結果を得た。
(1)内皮細胞でのTNF刺激後、1、2、4時間をピークとする3つのクラスターが存在し、それぞれNFkB、AP-1、GATA転写因子群が重要な役割をはたしていると思われた。新規接着因子誘導阻害剤K7174およびその誘導化合物は主に、4時間クラスター遺伝子を抑制し、そのパターンはHDAC3阻害剤と同様のパターンであった。
(2)平滑筋細胞で、脂質沈着をきたすLDL+低酸素負荷で誘導される遺伝子群を同定し、その多くが、実際のヒト動脈硬化病変で誘導発現していることを発見した。
(3)単球/マクロファージへのGM-CSFまたはM-CSF刺激による分化にともないLXRαなどが誘導されること、これはTHP1細胞のPMA刺激とは異なる。この途上GM-CSF添加後1-2時間で誘導される遺伝子群の解析を進めた。

Research Products

• [Publications] Nakamura T, Hinagata Ji J, Tanaka T, Imanishi T, Wada Y, Kodama T, Doi T: "HSP90, HSP70, and GAPDH Directly Interact with the Cytoplasmic Domain of Macrophage Scavenger Receptors"Biochem Biophys Res Commun. 290. 858-864 (2002)
• [Publications] Hippo Y, Taniguchi H, Tsutsumi S, Machida N, Chong JM, Fukayama M, Kodama T, Aburatani H: "Global Gene Expression Analysis of Gastric Cancer by Oligonucleotide Microarrays"Cancer Res. 62. 233-240 (2002)
• [Publications] Mashiba S, Wada Y, Takeya M, Sugiyama A, Hamakubo T, Nakamura A, Noguchi N, Niki E, Izumi A, Kobayashi M, Uchida K, Kodama T: "In Vivo Complex Formation of Oxidized alpha(1)-Antitrypsin and LDL"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1801-1808 (2001)
• [Publications] Takabe W, kodama T, Hamakubo T, Tanaka K, Suzuki T, Aburatani H, Matsukawa N, Noguchi N: "Anti-atherogenic antioxidants regulate the expression and function of proteasome {alpha}-type subunits in human endothelial cells"J Biol Chem. 276. 40497-40501 (2001)
• [Publications] Husemann J, Obstfeld A, Febbraio M, Kodama T, Silverstein SC.: "CD11b/CD18 mediates production of reactive oxygen species by mouse and human macrophages adherent to matrixes containing oxidized LDL"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1301-1305 (2001)
• [Publications] Umetani M, Mataki C, Minegishi N, Yamamoto M, Hamakubo T, Kodama T.: "Function of GATA transcription factors in induction of endothelial vascular cell adhesion molecule-1 by tumor necrosis factor-alpha"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 917-922 (2001)