女性の黄体期における睡眠・気分障害の時間生物学的基礎

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470200
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 内山 真 国立精神・神経センター, 精神保健研究所・精神生理部, 部長 (20221111)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠原 一之 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科医療科学専攻, 教授 (30226154)
• Keywords: 睡眠 / 眠気 / 月経前症候群 / 卵胞ホルモン / 視交叉上核 / ギャップ結合遺伝子 / 体内時計 / メラトニン

Research Abstract

これまで我々は、齧歯類ではエストロジェンが概日リズム周期を短くすることと、そのエストロジェン効果がヒトでは見られないことを示してきた。しかし、ヒト女性でもエストロジェンによって概日リズム周期が短かくなる症例を発見した。その疾患メカニズムを明らかにするために、体内時計中枢である視交叉上核における時計遺伝子(Per1、Per2)のエストロジェンによる効果を検討した。その結果、エストロジェンは視交叉上核に発現するPer2の概日リズム位相を前進させ、振幅を減少させた。一方、視交叉上核のPer1の概日リズムはエストロジェンによって影響されなかった。以上のことから、エストロジェンはPer2遺伝子に作用し、周期を短縮している可能性が示唆された。Per2遺伝子発現はCLOCKとBMALによってポジティブに制御されている。一方、エストロジェンはエストジェン受容体に結合し、転写共役因子の作用の元に直接標的遺伝子の転写を制御する。そこで、転写共役因子(SRC1,SRC-2,SRC-3)mRNAの視交叉上核における発現を検討したところ、SRC-1,SRC-2は視交叉上核に発現し、SRC-3は視交叉上核に発現しないことが明らかになった。さらに、SRC-1とCLOCKは結合することを明らかにした。かくて、エストロジェンはERE上のSRC-1とE-box上のCLOCKとの相互作用を変えることによって、Per2遺伝子発現を調節している可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Kubota T, Uchiyama M, Suzuki H, Shibui K, Kim K, Tan X, Tagaya H, Okawa M, Lnoue S: "Effects of nocturnal bright light on saliva melatonin, core body temperature and sleep propensity rhythms in human subjects"Neurosci Res. 42(2). 115-122 (2002)
• [Publications] Suzuki H, Uchiyama M, Shibui K, Kim K, Tagaya H, Shinohara K: "Long-term rectal temperature measurements in a patient with menstrual-associated sleep disorder"Psychiatry Clin Neurosci.. 56(4). 475-478 (2002)
• [Publications] Tagaya H, Uchiyama M, Shibui K, Kim K, Suzuki H, Kamei Y, Okawa M: "Non-rapid-eye-movement sleep propensity after sleep deprivation in human subjects"Neurosci Lett.. 323. 17-20 (2002)
• [Publications] Shinohara K, Funabashi T, Nakamura TJ, Mitsushima D, Kimura F.: "Differential regulation of pituitary adenylate cyclase-activating peptide receptor variants in the rat suprachiasmatic nucleus"Neuroscience. 110(2). 301-308 (2002)
• [Publications] Funabashi T, Mitsushima D, NakamuraTJ, Uemura T, Hirahara F, Shinohara K, Suyama K, Kimura F.: "Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) surge generator in female rats"Prog Brain Res.. 141. 165-173 (2002)
• [Publications] Mitsushima D, Shwe TT, Funabashi T, Shinohara K, Kimura F.: "GABA release in the medial preoptic area of cyclic female rats"Neuroscience. 113(1). 109-114 (2002)
• [Publications] 内山真: "睡眠障害の対応と治療ガイドライン"(株)じほう. 269 (2002)