女性の黄体期における睡眠・気分障害の時間生物学的基礎

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470200
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 内山 真 国立精神・神経センター, 精神保健研究所・精神生理部, 部長 (20221111)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠原 一之 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科医療科学専攻, 教授 (30226154)
• Keywords: 睡眠 / 眠気 / 月経前症候群 / 卵胞ホルモン / メラトニン / 視交叉上核 / ギャップ結合遺伝子 / 体内時計

Research Abstract

これまで我々は、齧歯類ではエストロジェンが概日リズム周期を短くすることと、そのエストロジェン効果がヒトでは見られないことを示してきた。しかし、ヒト女性でもエストロジェンによって概日リズム周期が短かくなる症例を発見した。その疾患メカニズムを明らかにするために、体内時計中枢である視交叉上核における時計遺伝子(Per1、Per2)のエストロジェンによる効果を検討した。その結果、エストロジェンは視交叉上核に発現するPer2の概日リズム位相を前進させ、振幅を減少させた。一方、視交叉上核のPer1の概日リズムはエストロジェンによって影響されなかった。以上のことから、エストロジェンはPer2遺伝子に作用し、周期を短縮している可能性が示唆された。Per2遺伝子発現はCLOCKとBMALによってポジティブに制御されている。一方、エストロジェンはエストジェン受容体に結合し、転写共役因子の作用の元に直接標的遺伝子の転写を制御する。そこで、転写共役因子(SRC-1,SRC-2,SRC-3)mRNAの視交叉上核における発現を検討したところ、SRC-1,SRC-2は視交叉上核に発現し、SRC-3は視交叉上核に発現しないことが明らかになった。さらに、SRC-1とCLOCKは結合することを明らかにした。かくて、エストロジェンはERE上のSRC-1とE-box上のCLOCKとの相互作用を変えることによって、Per2遺伝子発現を調節している可能性が示唆された。ヒトにおいて黄体ホルモンの眠気および概日リズムに与える影響を調べるために、10分-20分超短時間睡眠覚醒スケジュール法(10分-20分法)を用い、1日を通しての眠気や睡眠傾向の時間的分布を脳波測定から検討し、女性の月経周期に伴う心身の不調の背景にある睡眠および概日リズムの変化を客観的に捉えることを試みた。その結果、黄体後期における日中の眠気の増加に関しては黄体ホルモンの中枢作用が大きな役割を果たしていることが分かった。おそらく神経ステロイドとしてのGABA神経系に対するagonisticな作用が関与していると考えられた。

Research Products

• [Publications] Shibui K, Uchiyama M, Kim K, Tagaya H, Kuriyama K, Suzuki H, Kamei Y, Hayakawa T, Okawa M, Takahashi K: "Melatonin, cortisol and thyroid-stimulating hormone rhythms are delayed in patients with delayed sleep phase syndrome"Sleep and Biological Rhythms. 1. 209-214 (2003)
• [Publications] Doi Y, Inoue Y, Minowa M, Uchiyama M, Okawa M: "Periodic Leg Movements during Sleep in Japanese Community-dwelling Adults Based on the Assessments of Their Bed Partners"Journal of Epidemiology. 13. 259-265 (2003)
• [Publications] Kuriyama K, Uchiyama M, Suzuki H, Tagaya H, Ozaki A, Aritake S, Kamei Y, Nishikawa T, Takahashi K: "Circadian fluctuation of time perception in healthy human subjects"Neurosci Res. 46. 23-31 (2003)
• [Publications] Tan X, Uchiyama M, Shibui K, Tagaya H, Suzuki H, Kamei Y, Kim K, Aritake S, Ozaki A, Takahashi K: "Circadian rhythms in humans' delta sleep electroencephalogram"Neuroscience Letters. 344. 205-208 (2003)
• [Publications] Uchiyama M, Kamei Y, Tagaya H, Takahashi K: "Poor compensatory function for sleep loss in delayed sleep phase syndrome and non-24-hour sleep-wake syndrome"International Workshop on Recent Progress in Sleep Research. 6-7 (2003)
• [Publications] Uchiyama M, Kamei Y, Suzuki H, Tan X, Shibui K, Kim K, Tagaya H, Hayakawa T, Kudo Y, Kuriyama K, Ozaki A, Aritake S: "Circadian Features of Rapid Eye Movement and Non-rapid Eye Movement Sleep Propensities in Healthy Humans"CIRCADIAN CLOCK as MULTI-OSCILLATION SYSYTEM. 193-202 (2003)
• [Publications] 尾崎章子, 荻原隆二, 内山真, 太田壽城, 前田清, 柴田博, 小板谷典子, 山見信夫, 眞野喜洋, 大井田隆, 曽根啓一: "百寿者のQuality of Life維持とその関連要因"日本公衆衛生雑誌. 50. 697-712 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "時間生物学からみたうつ病"CLINICAL NEUROSCIENCE. 22. 158-160 (2004)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "不眠症薬物療法の新しい展開"臨床精神薬理. 7. 173-181 (2004)
• [Publications] 内山真: "睡眠障害の診断・治療ガイドライン"日本薬剤師会雑誌. 55. 63-66 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "高齢者の不眠への新しいアプローチ"Medicina. 40. 1736-1738 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "不眠症とその対策"成人病と生活習慣病. 33. 1184-1188 (2003)
• [Publications] 内山真, 尾崎章子: "眠りのメカニズムを知ろう!"Nursing Today. 10月号. 20-25 (2003)
• [Publications] 栗山健一, 内山真: "リズム障害"内科. 92. 630-633 (2003)
• [Publications] 内山真: "ヒトの生物時計研究の現状-リズム異常の研究を通して-"現代医療. 35(10月号). 49-55 (2003)
• [Publications] 亀井雄一, 田ヶ谷浩邦, 金圭子, 栗山健一, 尾崎章子, 渋井佳代, 有竹清夏, 内山真: "エビデンスの使い方:睡眠障害"臨床精神薬理. 6. 1035-1047 (2003)
• [Publications] 内山真: "現代社会における睡眠障害"臨床と薬物治療. 22. 708-712 (2003)
• [Publications] 内山真: "臨床医はどんな時に多剤を併用しているか?-臨床的経験から-睡眠障害"精神科治療学. 18. 930-933 (2003)
• [Publications] 内山真: "V.睡眠障害概日リズム-時差症候群-.領域別症候群シリーズNo.39精神医学症候群II"日本臨床別冊. 129-132 (2003)
• [Publications] 内山真: "V.睡眠障害概日リズム-交代勤務症候群-.領域別症候群シリーズNo.39精神医学症候群II"日本臨床別冊. 133-136 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "V.睡眠時随伴症 睡眠覚醒移行障害-寝言-.領域別症候群シリーズNo.39精神医学症候群II"日本臨床別冊. 169-172 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "V.睡眠時随伴症 睡眠覚醒移行障害-夜間下肢こむらがえり(夜間下肢有痛性筋攣縮-.領域別症候群シリーズNo.39精神医学症候群II"日本臨床別冊. 173-176 (2003)
• [Publications] 栗山健一, 内山真: "精神疾患のリズムと時間体験"BRAIN MEDICAL. 15(2). 24-31 (2003)
• [Publications] 内山真: "日本人の睡眠の特徴-国際睡眠疫学調査の結果を踏まえて"医学のあゆみ. 205. 529-532 (2003)
• [Publications] 内山真, 田ヶ谷浩邦: "高齢者の睡眠・覚醒リズム障害"Geriatric Medicine(老年医学). 41. 449-456 (2003)
• [Publications] 内山真: "人はなぜ眠るのか-睡眠の必要性とそのメカニズム-"財団法人長寿科学振興財団発行 Aging & Health. 12(1). 10-13 (2003)
• [Publications] Nishitani, S., Moriya, T., Kondo, Y., Sakuma, Y., Shinohara, K.: "Induction of Fos immunoreactrivity in oxytocin neurons in the paraventricular nucleus after female odor exposure in male rats : Effects of sexual Experience."Cellular and Molecular Neurobiology. 24・2. 283-291 (2004)
• [Publications] 西原永潤, 篠原一之: "睡眠の生理"Mebio. 21・2. 48-53 (2004)
• [Publications] Mitsushima, D., Funabashi, T., Shinohara, K., Kimura, F: "Rats living in small cages respond to restraint stress with adrenocortical corticosterone release but not with hippocampal acetylcholine release."Psychoneuroendocrinology. 28. 574-583 (2003)
• [Publications] Moriya, T., Shinohara, k.: "Clockworks in the Central and Peripheral Organs : from Clock-related Genes to the Physiological and Pathological Rhythms."Acta Med.Nagasaki. 48. 1-7 (2003)
• [Publications] Funabasi, T., Mitsushima, D., Nakamura J.T., Uemura, T., Hirahara, F., Shinohara, K., Suyama, K: "Gonadotropin-releasing hormone (GnR) surge generator in female rats."Progress in Brain Research. 142. 165-173 (2002)
• [Publications] Shinohara, K., Funabashi, T., Nakamura, T.J., Kimura, F.: "Differential regulation of pituitary adenylate cyclase activating peptide receptor variants in the rat suprachiasmatic nucleus."Neuroscience. 110. 301-330 (2002)
• [Publications] Mitsushima, D., Shwe, T.W., Funabashi, T., Shinohara, K., Kimura, F.: "GABA release in the medial preoptic area of cyclic female rats."Neuroscience. 113. 109-114 (2002)
• [Publications] 篠原一之: "女性の月経同期とフェロモン"Aroma Research 臨時増刊号. 1. 68-72 (2001)
• [Publications] 篠原一之, 渡辺和人, 山岡貞夫: "培養視交叉上核神経細胞の概日リズム"神経研究の進歩. 45. 783-789 (2001)
• [Publications] 篠原一之, 本間研一, 貴邑冨久子: "多振動体のカップリング(培養細胞からヒトまで):卵巣ステロイドホルモンの影響"日本時間生物学会会誌. 7. 20-26 (2001)
• [Publications] 篠原一之, 諸伏雅代, 舩橋利也, 貴邑冨久子: "腋下の体臭成分によってもたらされる女性の月経周期"臭気の研究. 32. 78-84 (2001)
• [Publications] 西谷正太, 篠原一之: "身体から発達を問う-衣食住のなかのからだとこころ 8章「匂う」"新曜社、東京. 159-174 (2003)