デント病原因遺伝子CLCN5の発現・機能不全による腎尿細管障害発症機構の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672287
• Research Institution: HIROSHIMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 高野 幹久 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20211336)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 照夫 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (20136055)
• Keywords: デント病 / クロライドチャネル / ClC-5 / 高カルシウム尿症 / 培養腎上皮細胞 / 腎尿細管

Research Abstract

デント病は、低分子タンパク尿、高カルシウム尿症などを伴うX染色体性劣性の遺伝性腎疾患である。近年、クロライドチャネルClC-5をコードする遣伝子CLCN5が、デント病の原因遺伝子であることが報告された。ClC-5の主な発現臓器は腎で、エンドソーム膜に存在し、エンドサイトーシス過程に重要なエンドソーム内酸性化に関わっているものと考えられている。我々は昨年度の本研究で、ClC-5は腎近位尿細管上皮細胞に存在し、糸球体ろ過を受けたタンパク質の上皮細胎内への取り込み(エンドサイトーシス)に重要な役割を担っていることを明らかにし、その欠損がタンパク尿につながることを示した。本研究では、高カルシウム尿症とClC-5の関係を中心に解析を行った。
培養腎上皮細胞OKを用いて、^<45>Ca^<2+>の取り込みに及ぼすクロライドチャネル阻害剤(NPPB、DPC)の影響を検討したところ、Ca^<2+>の取り込みはこれら化合物で有意に阻害された。さらにClC-5の機能を特異的に阻害することを目的として、細胞を抗ClC-5抗体で処理したところ、Ca^<2+>の取り込みは低下した。しかしタンパク質の取り込みの場合と異なり、Ca^<2+>の取り込みはvacuolar H^+-ATPase阻害剤bafilomycin A_1によっては影響されなかった。従ってClC-5は、エンドサイトーシスとは異なる機構によるCa^<2+>の取り込みに関与し、その欠損はCa^<2+>の腎挙動変化、ひいては高カルシウム尿の発症につながる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Maeda, Y. et al.: "Possible mechanism for pharmacokinetic interaction between lidocaine and mexiletine"Clin. Pharmacol. Ther.. 71・5. 389-397 (2002)
• [Publications] Takano, M. et al.: "Cisplatin-induced inhibition of receptor-mediated endocytosis of protein in the kidney"Kidney Int.. 62. 1707-1717 (2002)
• [Publications] Murakami, T. et al.: "Interaction of endogenous compounds in human and rat urine with P-glycoprotein"Drug Metabol. Pharmacokin.. 17・3. 245-252 (2002)
• [Publications] Nagai, J. et al.: "Effect of gentamicin on pharmacokinetics of lysozyme in rat : interaction between megalin substrates in the kidney"J. Pharm. Pharmacol.. 54. 1491-1496 (2002)