2001 Fiscal Year Annual Research Report

ホスホジェステラーゼ阻害薬は筋萎縮性側索硬化症の新たな治療薬となりうるか?

Research Project

Project/Area Number	13877096
Research Category	Grant-in-Aid for Exploratory Research
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	下濱俊京都大学, 医学研究科, 助教授 (60235687)
Keywords	筋萎縮性側索硬化症 / ホスホジエステラーゼ / アイソザイム / 阻害剤 / 運動ニューロン / 細胞死 / 神経保護 / 治療
Research Abstract	筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対する有効な治療法が切望されている。我々はすでにcGMPアナログが急性ラジカル毒性から運動ニューロンを保護すること、及び、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬の投与により慢性グルタミン酸毒性による運動ニューロン死が抑制されることを見出し、PDE阻害薬によるALSの新たな治療法の可能性を提案している。本研究では、ラット脊髄初代培養系を用いて各種PDEアイソザイム選択的阻害剤の運動ニューロン保護効果を解析し、より選択的なALS治療の可能性について検討する。培養脊髄ニューロンを低濃度(30μM)のグルタミン酸とグルタミン酸トランスポーター阻害薬に24時間曝露すると、選択的運動ニューロン死が認められた。このとき培地中にアイソザイム非選択的PDE阻害剤であるアミノフィリンを加えておくと、濃度依存性に、この運動ニューロン死が抑制された。同様の保護効果はPDE5,6,7,8,10,11の選択的阻害薬ジピリダモールやPDE5,6選択的阻害薬ザプリナストにも認められたが、PDE1の選択的阻害薬ビンポセチン、PDE2の選択的阻害薬EHNA、PDE3の選択的阻害薬ミルリノン,PDE4の選択的阻害薬ロリプラムには認められなかった。以上の結果から、PDE阻害剤には運動ニューロン保護効果があり、ALS治療薬としての可能性が示唆された。この保護効果にはPDEのアイソザイムのうち、PDE5もしくは未同定の(新規の)アイソザイムが関与していることが示唆された。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Urushitani M et al.: "N-meehyl-D-aspartate receptor-mycliated mitochondrial Ca^<2+> overload in a cute excitotoxic motor neurons death : A mechanism distinct from chronic neurtoxicity"Journal of Neuroscience Research. 63. 377-387 (2001)
[Publications] Urushitani M et al.: "The role of nitric oride in amyotrophic lateral sclerosis"Amyctrophic Latenel Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders. 2. 71-81 (2001)
[Publications] Ueda T et al.: "Oxidative stress causes abnormal accumulation of familial amyotrophic lateral sclerosis-related mutant SOD1 in transgenic C. elegons"Humman Molecular Genetics. 10. 2013-2023 (2001)
[Publications] Kihara T et al.: "Alpha7 nicotinic receptor transduces signals to P13 kinase to block a Aβ-induced neurotoxicity"Journal of Biological Chemistry. 276. 13541-13546 (2001)
[Publications] Hirai K et al.: "Mitochondrial abnormalities in Alzheimer disease"Journal of Neuroscience. 21. 3017-3023 (2001)
[Publications] Nunomura A et al.: "Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease"Journal of Neurpathohgy and Experimental Neurology. 60. 759-767 (2001)
[Publications] Urushitani M: "Molecular Mechanism and Therapeutics of Amyorophic Lateral Sclerosis"ed by Abe K, Elsevier. (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

ホスホジェステラーゼ阻害薬は筋萎縮性側索硬化症の新たな治療薬となりうるか?

Principal Investigator

下濱 俊 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60235687)

Research Products

[Publications] Urushitani M et al.: "N-meehyl-D-aspartate receptor-mycliated mitochondrial Ca^<2+> overload in a cute excitotoxic motor neurons death : A mechanism distinct from chronic neurtoxicity"Journal of Neuroscience Research. 63. 377-387 (2001)

[Publications] Urushitani M et al.: "The role of nitric oride in amyotrophic lateral sclerosis"Amyctrophic Latenel Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders. 2. 71-81 (2001)

[Publications] Ueda T et al.: "Oxidative stress causes abnormal accumulation of familial amyotrophic lateral sclerosis-related mutant SOD1 in transgenic C. elegons"Humman Molecular Genetics. 10. 2013-2023 (2001)

[Publications] Kihara T et al.: "Alpha7 nicotinic receptor transduces signals to P13 kinase to block a Aβ-induced neurotoxicity"Journal of Biological Chemistry. 276. 13541-13546 (2001)

[Publications] Hirai K et al.: "Mitochondrial abnormalities in Alzheimer disease"Journal of Neuroscience. 21. 3017-3023 (2001)

[Publications] Nunomura A et al.: "Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease"Journal of Neurpathohgy and Experimental Neurology. 60. 759-767 (2001)

[Publications] Urushitani M: "Molecular Mechanism and Therapeutics of Amyorophic Lateral Sclerosis"ed by Abe K, Elsevier. (2001)

下濱俊京都大学, 医学研究科, 助教授 (60235687)