2004 Fiscal Year Annual Research Report
腎機能低下に伴う薬物トランスポータ群の遺伝子発現変動と薬剤性腎障害との相関解析
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14370781
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
齋藤 秀之 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 哲暢 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (00322313)
増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825)
深津 敦司 京都大学, 医学研究科, 講師 (90247685)
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| Keywords | 薬物トランスポータ / 腎排泄 / 尿細管分泌 / 有機アニオン / 有機カチオン / 腎不全 / 薬剤性腎障害 / 投与設計 |
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| Research Abstract |
ヒト腎臓における薬物トランスポータ群mRNAの発現量について有機イオントランスポータ遺伝子ファミリーを中心に,定量PCR法により定量を行った.薬物トランスポータ群の中で有機アニオントランスポータhOAT3mRNAの発現量が最も高く,常在遺伝子グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼmRNAの発現量の約1/20程度であった.また,アニオン性薬物の腎移行に関わる主要なトランスポータとして位置づけられているhOAT1はhOAT3に次いで2番目の発現量であった.高発現を示したhOAT1とhOAT3について,特異的抗体を用いて免疫組織染色を行ったところ,いずれも近位尿細管側底膜に局在することが判明し,hOAT1及びhOAT3はアニオン性薬物の腎移行に主要な役割を果たすことが推察された.腎機能低下により各種腎疾患の疑われる患者で病理診断を目的として腎生検が施行された患者の余剰組織検体を用いて薬物トランスポータmRNA発現量を検討した結果,近位尿細管側底膜に発現するhOAT1の発現量が正常腎皮質と比較して有意に低下していることが判明した.腎疾患患者においてセファゾリンの排泄量とトランスポータ発現量とを比較解析した結果,セファゾリンの消失速度とhOAT3の発現量との間に有意な正の相関が認められた.また,hOAT3の発現量が腎分泌クリアランスとも高い相関を示したことから,セファゾリンの尿細管分泌はhOAT3発現量によって変化し,薬物腎排泄を変動させることが示唆された.またhOAT3発現量とセファゾリン消失速度並びに尿細管分泌速度との間に相関が認められたことから,トランスポータ発現量が腎薬物排泄能を規定する一因であることが判明した.これらのトランスポータ群の機能ならびに発現変動に関する情報は,患者個々に応じた至適薬剤投与設計法開発の基盤となり,医薬品適正使用に貢献するものと期待される.
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