チロシンホスファターゼによるサイトカインシグナル伝達の抑制機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14780485
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 田沼 延公 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助手 (40333645)
• Keywords: チロシンホスファターゼ / PTPεC / サイトカイン

Research Abstract

PTPεCは、我々がクローニングした細胞質型チロシンホスファターゼで、その機能として、サイトカイン受容体からのシグナル伝達を担うJAK-STAT経路に対する選択的抑制能を見出している。サイトカインは、細胞の癌化や癌形質の維持とも密接に関連していることから、白血病細胞の腫瘍原性に及ぼすPTPεC遺伝子導入の効果を検討した。その結果、マウス生体内におけるM1白血病細胞の腫瘍原性が、PTPεCの遺伝子導入により著しく減少することを見出した。その腫瘍抑制機序を検討したところ、PTPεCが、転移腫瘍の形成を著し<抑制することが明らかになった。実験的転移モデルを用いた実験において、PTPεCが、転移後極めて初期の細胞増殖、あるいは転移そのものを抑制することが示唆された。また、PTPεCの機能を、個体レベルで解析する目的で、野生型PTPεC、または不活性変異型PTPεC(ドミナントネガティブ型として作用すると期待される)を血球系細胞特異的に発現するトランスジェニックマウスの作製を行った。それぞれのコンストラクトについて複数の系統のtransgeneをもつマウスが得られたので、現在、戻し交配を行っている。これらのアプローチと並行して、PTPεCの基質タンパク・結合タンパクを同定する目的で、大量培養したPTPεC遺伝子導入細胞から、PTPεCの生化学的精製を行ったが、結合タンパクの同定には至らなかった。難題と思われるが、今後、精製法を変えて、再度挑戦する予定である。

Research Products

• [Publications] Mitsuhashi, Shinya: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J. Biol. Chem.. 278(1). 82-88 (2003)
• [Publications] Tanuma, Nobuhiro: "Reduced tumorigenicity of murine leukemia cells expressing protein tyrosine phosphatase, PTPεC"Oncogene. (印刷中). (2003)