2003 Fiscal Year Annual Research Report
運動ニューロン特異的遺伝子過剰発現マウスを用いたALSの実験的治療の研究
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15016120
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
高橋 良輔 独立行政法人理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, チームリーダー (90216771)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三澤 日出巳 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主任研究員 (80219617)
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| Keywords | ALS / SOD1 / トランスジェニックマウス / コリンアセチル転移酵素 / XIAP / p35 / カスパーゼ-9 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
本年度は変異SOD1導入ALSマウスモデルの病勢進行におけるカスパーゼの役割について運動ニューロン特異的遺伝子過剰発現マウスを作製して下記のような実験を行った。
変異SOD1トランスジェニックマウスは家族性ALSのよいモデルであり、ALSの治療法開発に格好の材料を提供する。これまでの研究から、カスパーゼ-9活性化をはじめとするミトコンドリア経由のアポトーシスシグナルが変異SOD1マウスにみられる神経変性に重要な役割を果たしていることが示唆されている。ALSにおけるカスパーゼ-9の役割を明らかにするため、我々はカスパーゼ-3、-7、-9を阻害するX染色体連鎖アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)および広範囲のカスパーゼを阻害因子であるが、カスパーゼ-9だけは阻害しないバキュロウイルスのp35のALSへの影響を調べた。コリンアセチル転移酵素のプロモーターを使ってXIAPを脊髄運動ニューロンに比較的特異的に発現するトランスジェニックマウスを作製し、変異SOD1マウスとかけ合わせたところ、発症時期には影響しなかったが、罹病期間を延長させる効果で、生存期間を延長させた。一方同様にp35の効果を検討したところ、p35は発症時期を遅らせることで生存期間を延長させたが、罹病期間には影響しなかった。さらにカスパーゼ-9はマウスALSの発症直前から活性化が観察されたばかりでなく、ヒトALS患者剖検脊髄運動ニューロンでも活性化されていた。以上より、カスパーゼ-9はALSの病勢進行に重要な役割を果たしており、よい治療のターゲットとなると考えられた。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Yang Y.et al.: "Parkin suppresses dopaminergic neuron-selective neurotoxicity induced by Pael-R in Drosophila"Neuron. 37. 911-924 (2003)
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[Publications] Misawa H. et al.: "VAChT-Cre.Fast and VAChT-Cre.Slow : Postnatal expression of Cre recombinase in somatomotor neurons with different onset"Genesis. 37. 44-50 (2003)
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[Publications] Imai Y.et al.: "A product of the human gene adjacent to parkin is a component of Lewy bodies and suppresses Pael receptor-induced cell death"The Journal of Biological Chemistry. 278. 51901-51910 (2003)
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[Publications] Inoue H. et al.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of transgenic ALS mouse model"EMBO Journal. 22. 6665-6674 (2003)
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[Publications] Suzuki Y. et al.: "The mitochondrial protease Omi-HtrA2 enhances caspase activation through multiple pathways"Cell Death Differ.. 11. 208-216 (2004)
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[Publications] Murakami T. et al.: "Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease"Ann Neurol.. in press. (2004)
