2003 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍転移抑制剤を指向した実用的CXCR4アンタゴニストの開発研究

Research Project

Project/Area Number	15025235
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	藤井信孝京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
Keywords	CXCR4拮抗剤 / 癌転移 / ケモカイン受容体 / 環状ペプチド / 乳癌 / 膵臓癌 / 小細胞肺癌 / 血液癌
Research Abstract	目的ケモカイン受容体、CXCR4、の固形癌転移や血液癌増殖における極めて重要な役割が指摘されている。本研究では、我々が独自に見いだした特異的かつ強力なCXCR4拮抗剤T140を基盤分子として設定し、非ペプチド化、低分子化を通じて癌の化学療法剤としての適合化をはかるとともに、CXCR4拮抗剤を探索子とする癌転移の動的超分子機構の解析研究を目的とした。方法・結果 CXCR4拮抗剤T140をベースに独自の直行型環状ペプチドライブラリーを活用して大幅な低分子化に成功し、得られたnMオーダーの環状ペンタペプチドFC131、cyclo(-D-tyr-Arg-Arg-Nal-Gly)、の構造活性相関研究情報を基にして非ペプチド性化合物の分子設計・合成研究を実施した。特に、FC131の5つのアミド結合の必要性、グリシン部分のスペーサーの長さを調べる目的で、各残基にN-メチルアミノ酸を導入した誘導体、および、非天然型異常アミノ酸を導入した種々誘導体を合成し、環構造の最適化を図った。また、NMRおよび分子動力学計算によりFC131の立体構造と活性との詳細な相関研究を実施した。一方、生体内安定型T140誘導体(4F-benzoyl TE14011等)を用いて、乳癌、膵臓癌、小細胞肺癌、メラノーマ等の固形癌の転移抑制試験におけるin vitroおよびin vivo有効性を確認した。また慢性リンパ性B-cell白血病(CLL)の増殖抑制剤としての有効性を明らかにした。考察環状ペプチドをリエゾンとするペプチド・タンパク性活性物質の低分子化方法は我々の独自の非ペプチド化の方法論とリンクさせるこことにより、効率的な低分子化合物への誘導・医薬品としての適合化研究の応用できる。一方固形癌の転移抑制剤あるいは血液癌の増殖抑制剤として、CXCR4拮抗剤は優れた分子標的医薬の候補になると判断される。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] N.Fujii, et al.: "The Therapeutic Potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV."Expert Opinion on Investigational Drugs. 12. 186-195 (2003)
[Publications] N.Fujii, et al.: "Molecular Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokimne Antagonists Using Orthogonal Combination of Conformation-based and Sequence-based Libraries."Angew.Chem.Int Ed.Engl.. 42. 3251-3253 (2003)
[Publications] H.Tamamura, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer."FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)
[Publications] J.Hanna, et al.: "CXCL12 Expression by Invasive Trophoblasts Induces the Specific Migration of CD16 Negative Human Natural Killer Cells."Blood. 102. 1569-1577 (2003)
[Publications] M.Burger, et al.: "Functional expression of CXCR4 (CD184) on small cell lung cancer cells (SCLC) mediates migration, integrin activation, and adhesion to stronal cells."Oncogene. 22. 8093-8101 (2003)
[Publications] J.O.Trent, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)
[Publications] W.B.Zhang, et al.: "Functional Expression of CXCRA in S.cerevisiae : Development of Tools for Mechanistic and Pharmacologic Studies."Ernst Schering Research Workshop 45 : Chemokine Roles in Immunoregulation and Disease, ed by P.M.Murphy & R.Horuk, Springer. 125-152 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍転移抑制剤を指向した実用的CXCR4アンタゴニストの開発研究

Principal Investigator

藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)

Research Products

[Publications] N.Fujii, et al.: "The Therapeutic Potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV."Expert Opinion on Investigational Drugs. 12. 186-195 (2003)

[Publications] N.Fujii, et al.: "Molecular Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokimne Antagonists Using Orthogonal Combination of Conformation-based and Sequence-based Libraries."Angew.Chem.Int Ed.Engl.. 42. 3251-3253 (2003)

[Publications] H.Tamamura, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer."FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

[Publications] J.Hanna, et al.: "CXCL12 Expression by Invasive Trophoblasts Induces the Specific Migration of CD16 Negative Human Natural Killer Cells."Blood. 102. 1569-1577 (2003)

[Publications] M.Burger, et al.: "Functional expression of CXCR4 (CD184) on small cell lung cancer cells (SCLC) mediates migration, integrin activation, and adhesion to stronal cells."Oncogene. 22. 8093-8101 (2003)

[Publications] J.O.Trent, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

[Publications] W.B.Zhang, et al.: "Functional Expression of CXCRA in S.cerevisiae : Development of Tools for Mechanistic and Pharmacologic Studies."Ernst Schering Research Workshop 45 : Chemokine Roles in Immunoregulation and Disease, ed by P.M.Murphy & R.Horuk, Springer. 125-152 (2004)

藤井信孝京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)