シナプス可塑性関連因子Arcによる認知機能調節機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04258
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 奥野 浩行 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80272417)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 活動依存的遺伝子発現 / シナプス / 認知機能 / 海馬 / 可塑性

Outline of Annual Research Achievements

神経細胞において生理的なシナプス刺激によって誘導される神経特異的前初期遺伝子Arcはシナプス可塑性やシナプス恒常性に直接関わる因子であるが、そのシナプス調節機構の詳細は不明である。また、個体においてArcによるシナプス調節機構がどのように大脳認知機能の調節に関与しているのかについては依然として謎である。本研究ではこれらの点を明らかにすることを目的とする。平成２７年度は実験計画に従って研究を進め以下の進捗を得た。１．Arcによるシナプス調節機構の解析：グルタミン酸受容体の動態を可視化する新しい方法を開発し、野生型およびArc欠損神経細胞におけるグルタミン酸受容体動態を計測した。２．Arc発現神経回路の生理学的機能の解析：Arcプロモーターを応用した神経活動レポータートランスジェニックマウスを用い、異なる２つのイベント時に活性化したArc発現ネットワークを可視化する方法を確立し、標識条件の最適化を行った。３．Arc活性化回路における認知プロセスと関連するエピゲノム変化の同定：神経細胞の核膜にマーカータンパク質を発現する系を用いて、活性化神経細胞の核を効率よく回収するための条件検討を行った。
本研究によって、発現依存的な遺伝子発現は大脳認知機能をどのように制御・調節するのか、という疑問を明らかにする上で重要な知見が得られる可能性は高く、将来的には認知症などの治療へとつながる手がかりとなることが期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験計画の各項目についてほぼ計画通りに進捗している

Strategy for Future Research Activity

今後は昨年度に得られた結果に基づき以下の計画で研究を進める。
目標１．Arcによるシナプス調節機構の解明：初代培養細胞に可塑性誘導刺激を与えた際のグルタミン酸受容体の表面発現や局在の変化のArcの有無による差を定量的に解析する。
目標２．Arc発現神経回路の生理学的機能の解明：これまでに確立した異なる２時点での活性化神経細胞ネットワーク標識システムを用いて、海馬における記憶関連ネットワークの時間的変化を解析する。
目標３．Arc活性化回路における認知プロセスと関連するエピゲノム変化の同定：昨年度に引き続きArc発現細胞特異的に細胞核を標識し、精製、濃縮する方法の開発を進める。

Research Products

• [Journal Article] Role of immediate-early genes in synaptic plasticity and neuronal ensembles underlying the memory trace. (2016)
  • Author(s): Minatohara, K., Akiyoshi, M., Okuno, H.
  • Journal Title: Front. Mol. Neurosci. Volume: 8 Pages: 78
  • DOI: 10.3389/fnmol.2015.00078
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Whole-brain mapping of behaviorally-induced neural activation in mice. (2015)
  • Author(s): Vousden DA, Epp J, Okuno H, Nieman BJ, van Eede M, Dazai J, Ragan T, Bito H, Frankland PW, Lerch JP, Henkelman RM.
  • Journal Title: Brain Struc Func Volume: 220 Pages: 2043-2057
  • DOI: 10.1007/s00429-014-0774-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Class I Histone deacetylase-mediated repression of the proximal promoter of the activity-regulated cytoskeleton-associated protein gene regulates its response to brain-derived neurotrophic factor. (2015)
  • Author(s): Fukuchi, M., Nakashima, F., Tabuchi, A.,Shimotori, M., Tatsumi, S., Okuno, H., Bito, H., Tsuda, M.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Pages: 6825-6836
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.617258
  • Peer Reviewed
• [Presentation] An enduring cell labeling for active cell ensembles within a restricted time window. (2015)
  • Author(s): Araki A, Imayoshi I, Minatohara K, Kim R, Kawashima T, Kageyama R, Bito H, Okuno H.
  • Organizer: 日本分子生物学会・日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Arc/arg3.1 knockout mice exhibit impaired behavioral flexibility in a serial reversal learning task. (2015)
  • Author(s): Okuno H, Endo T, Kim R, MInatohara K, Araki A, Abe M,Kakeyama M, Sakimura K, Bito H.
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Arc欠損マウスに見られる行動柔軟性の障害および社会行動の変化 (2015)
  • Author(s): 奥野浩行, 遠藤俊裕, 金 亮, 湊原圭一郎, 阿部学, 掛山正心, 崎村建司, 尾藤晴彦.
  • Organizer: 日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Book] Inverse synaptic tagging by Arc. In "Novel Mechanisms of Memory" Giese, K.P. & Radwanska, K., eds (2016)
  • Author(s): Okuno, H., Araki, A., Minatohara, K
  • Total Pages: 19
  • Publisher: Springer
• [Book] Neuroplasticity In "Homeostatic control of brain function" Masino, SA. & Boison, D, eds. (2015)
  • Author(s): Okuno, H
  • Total Pages: 13
  • Publisher: Oxford University Press