2016 Fiscal Year Annual Research Report
基礎研究の臨床応用による心血管病の新しい早期診断・予防・治療法の開発
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15H04816
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮田 敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60360343)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】 心血管病発症における酸化ストレス分泌蛋白サイクロフィリンA (CyPA)およびその受容体Basiginの基礎研究成果を基盤とし、臨床応用研究を加速させ、迅速診断薬開発や治療薬スクリーニング（創薬）を行う。
【結果】 各種の遺伝子改変動物を用いた基礎研究を継続し、CyPAが肺高血圧症にとって重要蛋白であることを確認し、論文発表を行った。さらに、分泌蛋白としての特徴に着目し、ヒト肺高血圧症患者の末梢血での血漿中CyPA濃度の測定法を開発し、患者群で健常者群に比較して、濃度が上昇していることを確認した。さらに、CyPA高濃度群と低濃度群に分け、長期的な予後調査を行ったところ、血漿中CyPA濃度が高い群で、明らかに生命予後が不良であった。さらに、患者由来の組織や血液検体およびハイスループット・スクリーニング(HTS)システムを用い、CyPA分泌抑制・細胞外CyPA受容体阻害に着目した治療薬のスクリーニングを進めた。スクリーニングは終了し、肺高血圧モデルマウスにおける有効性の検証を進めた。
【学会・論文報告】 国内外の学会やシンポジウムで報告し（日本循環器学会総会シンポジウム、米国心臓病学会議、欧州心臓学会議）、18編の論文発表および5件の特許出願を行った。さらに、4542の既存薬ライブラリーからのハイスループットスクリーニングにより、有効な低分子化合物が数種類まで絞り込まれ、新しい治療薬としての可能性につきモデル動物での検証を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまで、患者由来の組織や血液検体およびハイスループット・スクリーニング(HTS)システムを用い、CyPA分泌抑制・細胞外CyPA受容体阻害に着目した治療薬のスクリーニングが終了し、動物モデルにおける検証を進めたことから、上記区分の判断とした。
研究１．CyPA分泌抑制に着目した新しい心血管病治療薬開発：既に臨床応用されている既存薬剤ライブラリープレートを利用し、CyPA分泌阻害という切り口で、心血管病治療効果を有する分子のスクリーニング(HTS)を進めている。既に、選択的Rhoキナーゼ阻害薬やスタチンは血管平滑筋細胞からのCyPA分泌を抑制することを確認した。降圧薬や糖尿病薬、脂質異常症治療薬など、直接的もしくは間接的に心血管組織の酸化ストレス抑制効果のある既存薬剤の中から、より効率的にCyPA分泌を抑制できる薬剤をスクリーニングしている。
研究２．CyPA受容体Basigin阻害に着目した新しい治療薬開発：CyPA/Basigin阻害による酸化ストレス制御に着目した新しい治療薬の開発を進めている。当科の遺伝子改変動物（CyPA, ROCK1, ROCK2, Basigin）を駆使し、分子学的機序の基礎研究を継続している。また、薬学系研究科との共同研究により、HTSを用いたBasigin阻害薬検索を進め、動物モデルでの有効性を確認した。
研究３．細胞外CyPA吸着による新しい心血管病治療薬開発：CyPAはHIV感染やHCV複製の必須蛋白でもあり、創薬が盛んである。様々なCyPA阻害薬が開発されており、細胞外CyPAと結合するが、細胞内に取り込まれない化合物が開発された。細胞外へ分泌されたCyPAを選択的に吸着・阻害することで、細胞内CyPAの生理学的な役割に影響することなく、心血管病発症を抑制できる可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. CyPA分泌阻害薬のスクリーニング(HTS)と疾患モデル動物における有効性の検討: 平成27-28年度にスクリーニングで絞り込んだ複数の薬剤を用い、実際の疾患モデル動物における治療有効性を評価する。既に、幾つかの候補物質について、肺高血圧症モデルでの検討を開始している。
2. インフォマティックス技術を用いたCyPA-Basiginによる炎症遷延機構の解明:
サイトカイン・アレイで得られた情報をインフォマティックス技術で多角的に解析し、細胞外CyPA-Basigin系と最も相関を示すサイトカインや増殖因子の絞り込みを行う。その分子学的基盤を確認するため、目的因子の遺伝子改変動物を用いた心疾患モデル解析実験を行う。
3. 組織特異的Basigin遺伝子改変マウスにおける検討:
細胞外CyPAとBasiginが互いに相加相乗的に肺高血圧症を促進することを報告したが、まだ不明な点が多い。Basiginは、細胞外部分が可溶型(sBsg)として切断・放出されることが分かっている。我々が開発した、平滑筋特異的Basigin遺伝子改変マウス(過剰発現と欠損)を用いて細胞外CyPAによる可溶型放出およびシグナル伝達機構の詳細を解明する。また、平成27-28年度にスクリーニングで絞り込んだ複数のBasigin阻害剤を用い、心血管病治療効果やsBsg放出抑制効果を、対照マウスと比較検討する。
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Research Products
(38 results)
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[Journal Article] Activated TAFI promotes the development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target-2017
Author(s)
Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Md. Elias-Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 120
Pages: (in press)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Prognostic impacts of plasma levels of cyclophilin A in patients with coronary artery disease.2017
Author(s)
Ohtsuki T, Satoh K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Yaoita N, Aoki T, Tatebe S, Sugimura K, Takahashi J, Miyata S, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 37
Pages: 685-693
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Long-term dietary nitrite and nitrate deficiency causes the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and cardiovascular death in mice.2017
Author(s)
Kina-Tanada M, Sakanashi M, Tanimoto A, Kaname T, Matsuzaki T, Noguchi K, Uchida T, Nakasone J, Kozuka C, Ishida M, Kubota H, Taira Y, Totsuka Y, Kina SI, Sunakawa H, Omura J, Satoh K, Shimokawa H, Yanagihara N, Maeda S, Ohya Y, Matsushita M, Masuzaki H, Arasaki A, Tsutsui M.
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Journal Title
Diabetologia.
Volume: 60
Pages: (in press)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Crucial roles of nitric oxide synthases in β-adrenoceptor mediated bladder relaxation in mice.2017
Author(s)
Satake Y, Satoh K, Nogi M, Omura J, Godo S, Miyata S, Saito H, Tanaka S, Ikumi Y, Yamashita S, Kaiho Y, Tsutsui M, Arai Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Am J Physiol.
Volume: 312
Pages: F33-F42
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Protective roles of endothelial AMP-activated protein kinase against hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice.2016
Author(s)
Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 119
Pages: 197-209
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 36
Pages: 1293-1301
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Basigin promotes cardiac fibrosis and failure in response to chronic pressure-overload in mice.2016
Author(s)
Suzuki K, Satoh K, Ikeda S, Sunamura S, Otsuki T, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miyata S, Mukherjee R, Spinale FG, Kadomatsu K, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 36
Pages: 636-646
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] SmgGDS as a crucial mediator of the inhibitory effects of statins on cardiac hypertrophy and fibrosis -Novel mechanism of the pleiotropic effects of statins-2016
Author(s)
Kudo S, Satoh K, Nogi M, Suzuki K, Sunamura S, Omura J, Kikuchi N, Kurosawa R, Satoh T, Minami T, Ikeda S, Miyata S, Shimokawa H.
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Journal Title
Hypertension
Volume: 67
Pages: 878-889
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Deletion of LR11 attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation with medial thickening in mice.2016
Author(s)
Jiang L, Konishi H, Nurwidya F, Satoh K, Takahashi F, Ebinuma H, Fujimura K, Takasu K, Jiang M, Shimokawa H, Bujo H, Daida H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 36
Pages: 1972-1979
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Multiple beneficial effects of balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Miura M, Nochioka K, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Satoh K, Fukumoto Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 80
Pages: 980-988
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Balloon pulmonary angioplasty improves biventricular functions and pulmonary flow in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Sato H, Ota H, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Satoh K, Takase K, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 80
Pages: 1470-1477
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Effects of balloon pulmonary angioplasty on oxygenation in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension - Importance of intrapulmonary shunt.2016
Author(s)
Aoki T, Sugimura K, Nochioka K, Miura M, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Miyata S, Satoh K, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 80
Pages: 2227-2234
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Pulmonary arterial hypertension associated with congenital portosystemic shunts treated with transcatheter embolization and pulmonary vasodilators.2016
Author(s)
Sato H, Miura M, Yaoita N, Yamamoto S, Tatebe S, Aoki T, Satoh K, Ota H, Takase K, Sugimura K, Shimokawa H.
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 55
Pages: 2429-2432
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Overview of the 80th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society - The past, present and future of cardiovascular medicine in Japan -2016
Author(s)
Takahashi J, Satoh K, Fukuda K, Sugimura K, Matsumoto Y, Nakano M, Tsuburaya R, Aoki T, Hao K, Nishimiya K, Ito K, Sakata Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 80
Pages: 1689-1694
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target-2016
Author(s)
Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T, Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Safety of Balloon Pulmonary Angioplasty in Patients With Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension -Detail Analyses of Procedure Related Complications-2016
Author(s)
Aoki T, Sugimura K, Miura M, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Satoh K, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] A Disintegrin and Metalloproteinase With Thrombospondin Motifs 8 Downregulates AMP-activated Protein Kinase and Promotes Matrix Metalloproteinases Activation and Pulmonary Hypertension (Cardiopulmonary Best Abstract Award)2016
Author(s)
Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Kozu K, Numano K, Sugimura K, Tatebe S, Aoki T, Suzuki K, Yaoita N, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor Promotes Development of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- （Travel Award）2016
Author(s)
Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Sunamura S, Nogi M, Otsuki T, Numano K, Elias-Al-Mamun M, Mohammad Abdul Hai Siddique, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, John Morser and Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Protective Roles of Small GTP-binding Protein GDP Dissociation Stimulator Against Angiotensin II-induced Thoracic Aortic Aneurysm Formation and Rupture in Mice -a Possible Novel Therapeutic Target-（Travel Award）2016
Author(s)
Nogi M, Satoh K, Kudo S, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Sunamura S, Kurosawa R, Ohtsuki T, Numano K, Suzuki K, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Celastramycin Inhibits Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Ameliorates Hypoxia-induced Pulmonary Hypertension in Mice.2016
Author(s)
Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Numano K, Suzuki K, Mohammad Abdul Hai Siddique, Elias-Al-Mamun M, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Crucial Role of ROCK1 to Maintain Contractile Cardiac Function in Response to Chronic Pressure-Overload in Mice.2016
Author(s)
Sunamura S, Satoh K, Suzuki K, Kudo S, Ikeda S, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Shimizu T, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds-2016
Author(s)
Mohammad Abdul Hai Siddique, Satoh K, Kurosawa R, Elias-Al-Mamun M, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Shimokawa H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
Place of Presentation
New Orleans , USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Importance of acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide in optimization of heart failure treatment in patients with pulmonary hypertension owing to left heart disease.2016
Author(s)
Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Satoh K, Shimokawa H.
Organizer
ESC Congress 2016
Place of Presentation
Roma, Italy
Year and Date
2016-08-27 – 2016-08-31
Int'l Joint Research
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[Presentation] Basigin promotes cardiac fibrosis and failure in response to chronic pressure-overload in mice.2016
Author(s)
Suzuki K, Satoh K, Ikeda S, Sunamura S, Otsuki T, Satoh T, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Sugimura K, Miyata S, Shimokawa H.
Organizer
ESC Congress 2016
Place of Presentation
Roma, Italy
Year and Date
2016-08-27 – 2016-08-31
Int'l Joint Research
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[Presentation] Selenoprotein P promotes vascular smooth muscle cell proliferation and pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target-2016
Author(s)
Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Numano K, Kozu K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H.
Organizer
Scientific Session 2016 of the Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology/ Perihperal Vascular Disease Council
Place of Presentation
Nashville, USA
Year and Date
2016-05-05 – 2016-05-07
Int'l Joint Research
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