腎臓病における代謝リプログラミングと hypoxic memoryの解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04835
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079) ; 三村 維真理 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00727084) ; 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509) ; 和田 健彦 東海大学, 医学部, 准教授 (90447409) ; 加藤 秀樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90625237) ; 川上 貴久 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722093) ; 正路 久美 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医 (00439423)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 低酸素 / ＨＩＦ / 慢性腎臓病 / 腎不全 / エネルギー代謝 / エピジェネティックス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、CKDにおける低酸素による病態進行機転に関する研究を発展・新展開させ、腎臓病の病態生理についてエネルギー代謝の側面からの理解を深め、腎臓における低酸素応答の詳細の理解を深め、HIF活性化による代謝リプログラミングと hypoxic memoryの病態生理学的意義を読み解くことを目的としている。
腎臓の障害の進行の主座となる尿細管細胞と、酸素分圧の変化を直接受けるとともに高濃度の尿毒素に直接曝露される血管内皮細胞の解析を、培養細胞を用いて行っている。ヒト近位尿細管細胞 (HK2: human kidney-2) およびヒト血管内皮細胞 (HUVEC: human umbilical vascular endothelial cells)を用い、低酸素状態で細胞を培養し、microarray および RNA-seq により遺伝子発現の変化を調べ比較することにより、エネルギー代謝および線維化におよぼす影響を解析している。尿細管細胞においては、転写調節因子の相乗的効果により線維化が促進している可能性があることが分かり、また低酸素後に進む腎臓の線維化に対してエピジェネティックな介入をすることで、線維化の進行を防げるという予備的結果を得た。また、細胞内の低酸素状態をより正確に評価するため、新規りん光プローブを開発し、これを用いることにより低酸素環境下で培養した細胞の細胞内酸素分圧を測定するとともに、種々の腎疾患動物モデルにおける腎臓の酸素分圧の変化を調べ、評価系の最適化を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

共同研究により新規りん光プローブを用いた酸素分圧測定系の確立に成功した。これは、今後の研究の発展に、大いに役立つものと考えられる。また、その他の計画についても、おおむね順調に進展しており、エネルギー代謝と線維化の２つの側面から解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

新しく確立したりん光プローブによる酸素分圧評価系を活用しながら、当初の計画予定に則り、更に研究を発展させる。また、低酸素後に進む腎臓の線維化に対してエピジェネティックな介入をすることで、線維化の進行を防げるという、hypoxic memory をターゲットとした新規治療法の開発につながる予備的結果を得ており、その詳細を明らかにする研究を並行して行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Uppsala University(Sweden)
  • Country Name: Sweden
  • Counterpart Institution: Uppsala University
• [Journal Article] Quantitating intracellular oxygen tension in vivo by phosphorescence lifetime measurement. (2015)
  • Author(s): Hirakawa Y, Yoshihara T, Kamiya M, Mimura I, Fujikura D, Masuda T, Kikuchi R, Takahashi I, Urano Y, Tobita S, Nangaku M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 17838
  • DOI: doi: 10.1038/srep17838.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inflammation and hypoxia linked to renal injury by CCAAT/enhancer-binding protein δ. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi J, Tanaka T, Eto N, Nangaku M.
  • Journal Title: Kidney Int Volume: 88 Pages: 262-275
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2015.21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sirtuin1 Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes. (2015)
  • Author(s): Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol Volume: 26 Pages: 1939-1959
  • DOI: doi: 10.1681/ASN.2014030289.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-inflammatory role of DPP-4 inhibitors in a nondiabetic model of glomerular injury. (2015)
  • Author(s): Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M.
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: 308 Pages: F878-887
  • DOI: doi: 10.1152/ajprenal.00590.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Epigenetics of Renal Disease (2016)
  • Author(s): Nangaku M.
  • Organizer: 15th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • Place of Presentation: Perth, Australia
  • Year and Date: 2016-09-20
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of novel drugs targeting renal hypoxia and anaemia (2016)
  • Author(s): Nangaku M.
  • Organizer: 53rd European Renal Association/European Dialysis and Transplantation Association
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2016-05-24
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] りん光寿命測定を用いた腎臓尿細管細胞内分圧の測定 (2015)
  • Author(s): 平川陽亮、吉原利忠、神谷真子、三村維真理、田中真司、田中哲洋、浦野泰照、飛田成史、南学正臣
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会・第８８回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] 低酸素とTGF-βは、下流にある IGFBP3 を介して、尿細管上皮細胞に apoptosis を誘導する． (2015)
  • Author(s): 串田夏樹、野村征太郎、藤田隆教、三村維真理、南学正臣、油谷浩幸．
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会・第８８回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Quantitating Intracellular Oxygen Tension in Kidney by Phosphorescence Lifetime Measurement. (2015)
  • Author(s): Yosuke Hirakawa, Imari Mimura, Toshitada Yoshihara, Mako Kamiya, Yasuteru Urano, Seiji Tobita, Masaomi Nangaku.
  • Organizer: The 49th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-11-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibition of Vascular Adhesion Protein-1 Suppresses Neutrophil Infiltration and Preserves Renal Function in the Rat Model of Renal Ischemia–Reperfusion Injury. (2015)
  • Author(s): Shinji Tanaka, Tetsuhiro Tanaka, Reiko Inagi, Masaomi Nangaku.
  • Organizer: The 49th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-11-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Oxidative Stres and Kidney Injury. (2015)
  • Author(s): Nangaku M.
  • Organizer: The 49th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-11-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Palmitate Exacerbates Renal Anemia: Suppression of Renal Erythropoietin Production via Endoplasmic Reticulum Stress. (2015)
  • Author(s): Reiko Inagi, Thitinun Anusornvongchai, Yu Ishimoto, Akira Okada, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto, Masaomi Nangaku.
  • Organizer: The 49th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-11-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition ameliorates glomerular hyperfiltration without affecting renal/glomerular hypertrophy in a mouse model of type 2 diabetes. (2015)
  • Author(s): Tanaka S, Tanaka T, Inagi R, Nangaku M.
  • Organizer: Keystone Symposia: Diabetes: New insights into molecular mechanisms and therapeutic strategies.
  • Place of Presentation: ウエスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Estimation of intracellular oxygen concentration in diabetic kidney by phosphorescence lifetime measurement. (2015)
  • Author(s): Hirakawa Y, Mimura I, Yoshihara T, Kamiya M, Tanaka S, Tanaka T, Inagi R, Urano Y, Tobita S, Nangaku M.
  • Organizer: Keystone Symposia: Diabetes: New insights into molecular mechanisms and therapeutic strategies.
  • Place of Presentation: ウエスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Palmitate suppresses EPO production via ER stress in renal EPO producing cells. (2015)
  • Author(s): Anusomvongchai T, Tanaka S, Hirakawa Y, Suzuki n, Yamamoto M, Nangaku M, Inagi R.
  • Organizer: Keystone Symposia: Diabetes: New insights into molecular mechanisms and therapeutic strategies.
  • Place of Presentation: ウエスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎不全に至る共通経路と高血圧の役割 (2015)
  • Author(s): 南学正臣
  • Organizer: 第３８回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 愛媛県県民文化会館（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-10-11
  • Invited
• [Presentation] AKI-to-CKD: epidemiology and pathogenesis (2015)
  • Author(s): Nangaku M.
  • Organizer: Shanghai International AKI-CRRT Forum
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2015-07-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 腎性貧血とHIF (2015)
  • Author(s): 南学正臣
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜国際会議場（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-27
  • Invited
• [Presentation] Hypoxia as a new therapeutic target in CKD (2015)
  • Author(s): 南学正臣
  • Organizer: 第５８回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
  • Invited
• [Presentation] Development of novel drugs targeting CKD: hypoxia, oxidative stress, and epigenetics (2015)
  • Author(s): Nangaku M.
  • Organizer: 52nd European Renal Association/European Dialysis and Transplantation Association
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2015-05-30
  • Int'l Joint Research / Invited