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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Molecular and neural mechanisms underlying the robustness of the circadian clock and an approach to jet-lag-related diseases.

Research Project

Project/Area Number 15H05642
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

山口 賀章  京都大学, 薬学研究科, 講師 (30467427)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords概日リズム / 視交叉上核 / バソプレッシン / 時計遺伝子 / 時差
Outline of Annual Research Achievements

21世紀は経済のグローバリゼーションの世紀であり、利益や利便性を求めた24時間社会の進行につれて、シフトワーカー(交代制勤務者)の需要も増大してきた。しかし、看護師等を対象とした疫学研究により、シフトワークは生活習慣病やガンのリスク要因となることが示された。また、シフトワーカーの動物モデルとして、行動リズムと環境の明暗リズムを常に乖離させる慢性時差環境下での研究があるが、興味深いことに、老齢マウスを慢性時差環境下におくと死亡率が増加する、という報告がなされた。この原因として、内因性リズムと環境の明暗リズムの恒常的な乖離が示唆されたが、これまでこの仮説を検証する適切な動物モデルがなく、研究は進められていなかった。
ホルモンや体温のリズムなど、概日リズムを統括する中枢は、脳の視交叉上核(SCN)である。私たちはこれまでに、SCNで高発現するバソプレッシンに着目し、バソプレッシンV1aとV1b受容体を共に欠損したダブルノックアウト(V1aV1bDKO)マウスが時差症状を全く示さないことを報告した。
続いて私たちは、この時差のないV1aV1bDKOマウスが、老齢期の慢性時差による死亡を改善するかどうかを検証した。慢性時差環境下にて老齢の野生型(WT)マウスを飼育すると、マウスは本来夜行性であるにも関わらず日中での行動も観察され、次々と死亡した。一方で、V1aV1bDKOマウスは慢性時差環境下でも明暗前進の都度行動リズムを前進させ、行動と明暗リズムの脱同期は観察されず、その生存率はWTマウスと比べて有意に上昇した。
さらに私たちは、老齢のWTマウスにおいても、SCNにV1aとV1b受容体のアンタゴニストを継続的に投与することで、慢性時差環境下での生存率を上昇させることに成功した。本研究は、これまで実質的な対処法がなかったシフトワーカーの病態に対する創薬を加速させるものと期待できる。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (19 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Vasopressin Signal Inhibition in Aged Mice Decreases Mortality under Chronic Jet Lag2018

    • Author(s)
      Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 5 Pages: 118~122

    • DOI

      10.1016/j.isci.2018.06.008

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Arginine vasopressin signaling in the suprachiasmatic nucleus on the resilience of circadian clock to jet lag2018

    • Author(s)
      Yamaguchi Yoshiaki
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 129 Pages: 57~61

    • DOI

      10.1016/j.neures.2017.10.007

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] <b>Circadian rhythms of micturition during jet </b><b>lag </b>2018

    • Author(s)
      ITO Kakeru、YASUDA Miho、MAEDA Yuki、FUSTIN Jean-Michel、YAMAGUCHI Yoshiaki、KONO Yuka、NEGORO Hiromitsu、KANEMATSU Akihiro、OGAWA Osamu、DOI Masao、OKAMURA Hitoshi
    • Journal Title

      Biomedical Research

      Volume: 39 Pages: 57~63

    • DOI

      10.2220/biomedres.39.57

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of Daily Light on c-Fos Expression in the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Conditions2018

    • Author(s)
      Chen Yulin、Yamaguchi Yoshiaki、Suzuki Toru、Doi Masao、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 51 Pages: 73~80

    • DOI

      10.1267/ahc.18001

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 時差環境下における視交叉上核の光応答性2019

    • Author(s)
      森安大地、陳 宇林、山口賀章、鈴木暢、土居雅夫、岡村均
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] Mortality rate of aged wild-type and V1a-/-V1b-/- mice under a chronic jet lag condition.2018

    • Author(s)
      Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
    • Organizer
      SRBR 2018 Society for Research on Biological Rhythms
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Inhibition of Vasopressin Signaling in the SCN of Aged Mice Increases Survival Rate under Chronic Jet Lag2018

    • Author(s)
      Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 慢性時差環境下における老齢マウスの生存率2018

    • Author(s)
      山口賀章、岡村均
    • Organizer
      第41回日本神経科学大会
  • [Presentation] 慢性時差環境下における老齢V1aV1bノックアウトマウスの生存率2018

    • Author(s)
      山口賀章、岡村均
    • Organizer
      第91回 日本生化学会大会
  • [Presentation] バソプレッシンシグナルの抑制は、慢性時差環境下での老齢マウスの生存率を増加させる2018

    • Author(s)
      山口賀章、岡村均
    • Organizer
      第25回 日本時間生物学会学術大会
  • [Presentation] Carbachol-induced phase-dependent phase-shift of core clock transcription rhythms in slice cultured suprachiasmatic nucleus2018

    • Author(s)
      Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, and Hitoshi Okamura
    • Organizer
      The 9th Meeting of Asian Sleep Research Society
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Light Responsiveness in the Neurons of the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Condition2018

    • Author(s)
      Daichi Moriyasu, Yulin Chen, Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Masao Doi and Hitoshi Okamura
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Calcitonin Receptor Modulates Body Temperature Rhythm in Mammals -Immunolocalization of the Calcitonin Receptor in Extra-SCN Regions-2018

    • Author(s)
      Yota Maekawa, Yoshiaki Yamaguchi, Iori Murai, Hiroyuki Shimatani, Hitoshi Okamura, Masao Doi
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] バソプレッシンシグナルの抑制による慢性時差環境下での老齢マウス死亡率の改善2018

    • Author(s)
      富永健一郎、山口賀章、岡村 均
    • Organizer
      第68回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • [Presentation] 時差環境下における日々の光刺激がSCN のc-Fos 発現に及ぼす影響2018

    • Author(s)
      森安大地 陳宇林 山口賀章 鈴木暢 土居雅夫 岡村均
    • Organizer
      第25回 日本時間生物学会学術大会
  • [Presentation] Immunohistological distribution of Calcitonin receptor in the brain :Where is a mediator of body temperature rhythm?2018

    • Author(s)
      Yota Maekawa Yoshiaki Yamaguchi Iori Murai Hitoshi Okamura Masao Doi
    • Organizer
      第25回 日本時間生物学会学術大会
  • [Book] 医薬ジャーナル 特集・実臨床へ向けた時間医薬研究の新動向2018

    • Author(s)
      山口賀章
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
  • [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野

    • URL

      http://systems-biology.pharm.kyoto-u.ac.jp/

  • [Remarks] 慢性時差環境下での老齢マウスの生存率改善に成功 -シフトワーカーの病態への創薬に期待-

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2018/180719_1.html

URL: 

Published: 2019-12-27  

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