2015 Fiscal Year Annual Research Report
アフリカ睡眠病治療薬を志向したアクチノアロライド類の全合成と構造活性相関研究
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15J10769
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
千成 恒 北里大学, 感染制御科学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | トリパノソーマ症 / 収束的全合成 / 誘導体合成 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
顧みられない熱帯病の１つであるトリパノソーマ症の治療薬創製を目的として、当研究所で見出されたアクチノアロライド類の全合成研究に着手した。アクチノアロライド類はトリパノソーマ原虫に対して、既存薬に匹敵する非常に強い抗原虫活性を有する化合物群であり、その構造活性相関の解明を目指し合成展開を行った。
まず当研究室が有する天然物より半合成的アプローチによって種々の化学変換を行い、類縁体の立体構造の決定、並びに活性を評価した。その結果、わずかな構造の変化によって活性が大きく変化することを見出した。
また同時進行で行っていた全合成研究においては、モデル基質を用いた鍵反応の検討を行い、その骨格構築法の確立に至った。更に、誘導体合成を指向した収束的な全合成経路の確立を目指して設定した３つのパート（レフト、センター、ライト）各々の合成を達成した。即ち、レフトパートは市販品より13工程・収率14%で合成し、センターパートとライトパートは市販品より3工程で導いた共通中間体より、それぞれ8工程・収率25%と12工程・収率20%で導いた。更に合成した各パートを用いて、種々の収束的なカップリング方法を検討した。その結果、根岸カップリングによってセンターパートとライトパートを連結させた後、レフトパートとスティルカップリングを行うことで全炭素骨格を有した鎖状全合成中間体を合成することができた。本成果については論文にて発表を行った（Tetrahedron Lett. 2016, 57, 357-360.）。現在は標的の天然物の全合成に向け、その後の分子変換の検討を行っている。全合成経路確立後は中間体を含め、網羅的に活性評価を行うことで、ファーマコフォアの解明を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書における研究実施計画では、半合成的アプローチと全合成的アプローチの２つから誘導体を合成することでトリパノソーマ症治療薬の創製を目指すと記載した。即ち、当研究室の有する天然物より簡便な分子変換を行うことで構造活性相関の概略を把握し、全合成経路の確立に伴う誘導体合成でその知見を活かすことで有望な化合物を創製する戦略である。平成27年度においては半合成的アプローチによる類縁天然物の構造決定と活性評価、標的天然物の収束的な全合成達成へ向けた各フラグメントの合成法の確立、モデル基質を用いた鍵反応の検討を計画した。これら３つの計画については現在までに達成しており、研究はおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までに合成を完了した鎖状中間体より、以下に示す鍵反応の条件確立を目指す。(1)マクロエーテル化による大環状構造の構築。(2)ベンゼン環より官能基選択的なβ-ケトエステルの構築。(1)においては光延反応、もしくはウルマンカップリングを適応することで構築可能であると考えている。また、(2)においてはモデル基質を用いた検討によって確立した条件を基にして達成可能であると考えている。上記の２つの鍵反応の条件確立の後は、標的化合物の全合成を目指してその後の分子変換を行う。
全合成経路の確立後はファーマコフォアの把握と構造活性相関の解明を目指して、種々の誘導体合成を行う予定である。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Towards the total synthesis of the anti-trypanosomal macrolide, Actinoallolides; construction of a key linear intermediate2016
Author(s)
Jun Oshita, Yoshihiko Noguchi, Akito Watanabe, Goh Sennari, Shogo Sato, Tomoyasu Hirose, Daiki Oikawa, Yuki Inahashi, Masato Iwatsuki, Aki Ishiyama, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
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Journal Title
Tetrahedron Letters
Volume: 57
Pages: 357-360
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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