Molecular mechanism of the development of thymic epithelial cells

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19130
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 大東 いずみ 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 准教授 (00596588)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 胸腺 / 獲得免疫 / 胸腺上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

胸腺上皮細胞は皮質および髄質上皮細胞に分類され共通の上皮前駆細胞から分化する。しかし、その分岐を担う分子メカニズムは明らかになっていない。本研究では、皮質上皮細胞特異的なbeta5tの転写制御メカニズムを明らかにすることにより、上皮細胞分岐を担う分子メカニズムの解明を目指した。
皮質上皮細胞と髄質上皮細胞での遺伝子発現を比較したマイクロアレイ解析結果から、皮質上皮細胞で発現が有意に高いGfi1, Ets1, 髄質上皮細胞での発現が有意に高いNkx2.6, Cdx1, Mxd1, Elf3によるbeta5t発現の制御をin vitroレポーターシステムで検討したが、これらの転写因子によるbeta5tの転写調節は確認されなかった。いっぽう、皮質、髄質両上皮細胞の分化に必要な転写因子Foxn1を発現すると、beta5tの発現が正に制御されることが明らかになった。beta5tゲノム上にはFoxn1の結合配列が存在しており、この配列に変異を導入したマウスでは、皮質上皮細胞でのbeta5t発現が低下した。beta5tはCD8陽性T細胞の正の選択を担う胸腺プロテアソームの構成鎖であるが、この変異マウスでは胸腺でのCD8陽性T細胞の生成が低下していた。これらのことから、皮質上皮細胞でのFoxn1によるbeta5tの発現制御が正常な免疫システムの維持に重要であることが明らかになった。おもしろいことに、髄質上皮細胞はFoxn1を発現しているのにも関わらずbeta5tは発現しないことから、Foxn1に加え、上皮細胞分岐を担う他の分子機構の存在が考えられる。現在、上皮前駆細胞および髄質上皮前駆細胞を対象としたRNA-seqやChIP-seqなどから、Foxn1以外の分子機構の解明に挑んでいる。

Research Products

• [Journal Article] Generation of diversity in thymic epithelial cells (2017)
  • Author(s): Takahama Y, Ohigashi I, Baik S, Anderson G
  • Journal Title: Nature Review Immunology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/nri.2017.12.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Foxn1-b5t transcriptional axis controls CD8+ T cell production in the thymus (2017)
  • Author(s): Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I, Tanaka K, Takemoto T, Murata S, Takahama Y.
  • Journal Title: Nature communications Volume: 8 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms14419
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dynamic spatio-temporal contribution of single β5t+ cortical epithelial precursors to the thymus medulla. (2016)
  • Author(s): Mayer CE, Zuklys S, Zhanybekova S, Ohigashi I, Teh HY, Sansom SN, Shikama-Dorn N, Hafen K, Macaulay IC, Deadman ME, Ponting CP, Takahama Y, Hollander GA
  • Journal Title: European Journal of Immunology Volume: 46 Pages: 846-856
  • DOI: 10.1002/eji.201545995
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development and developmental potential of cortical thymic epithelial cells (2016)
  • Author(s): Ohigashi I, Kozai M, Takahama Y
  • Journal Title: Immunological Reviews Volume: 271 Pages: 10-22
  • DOI: 10.1111/imr
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Foxn1-binding cis-regulatory element required for optimal CD8+ T cell production in the thymus (2017)
  • Author(s): Izumi Ohigashi, Myn Uddin, Tatsuya Takemoto, Yousuke Takahama
  • Organizer: 11th International Symposium of the institute network
  • Place of Presentation: 徳島大学藤井記念ホール(徳島県・徳島市)
  • Year and Date: 2017-01-26 – 2017-01-27
• [Presentation] CCL21 regulates T-cell self-tolerance in thymic medulla (2017)
  • Author(s): Mina Kozai, Izumi Ohigashi, Yousuke Takahama
  • Organizer: 11th International Symposium of the institute network
  • Place of Presentation: 徳島大学藤井記念ホール(徳島県・徳島市)
  • Year and Date: 2017-01-26 – 2017-01-27
• [Presentation] 胸腺におけるCD8+ T細胞生成を制御するFoxn1結合シス制御領域の同定 (2016)
  • Author(s): 大東いずみ, 竹本龍也, 高浜洋介
  • Organizer: 第39回分子生物学学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-12-01 – 2016-12-01
• [Presentation] The spatio-temporal activation of Wnt/β-catenin signaling in the thymic epithelial cells in mouse thymus (2016)
  • Author(s): Sayumi Fujimori, Izumi Ohigashi, Tatsuya Takemoto, Yousuke Takahama, Shinji Takada
  • Organizer: 第39回分子生物学学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-12-01 – 2016-12-01
• [Presentation] Foxn1-binding cis-regulatory element for optimal CD8+ T cell production in the thymus (2016)
  • Author(s): Myn Uddin, Izumi Ohigashi, Yousuke Takahama
  • Organizer: 第26回 Kyoto T cell Conference
  • Place of Presentation: 延暦寺会館(京都府・京都市)
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-20
• [Book] Encyclopedia of Immunobiology (2016)
  • Author(s): Ohigashi I, Takahama Y.
  • Total Pages: 3126 (263-267)
  • Publisher: Elsevier