2018 Fiscal Year Annual Research Report
Tetrahydrobiopterin-deficiency causes hypertension with fluctuation, bradycardia and priapism.
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16K08561
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
一瀬 千穂 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (10247653)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | テトラヒドロビオプテリン / ノルアドレナリン / 一酸化窒素 / 交感神経 / 高血圧 / 徐脈 / 持続勃起症（Priapism） / セピアプテリン還元酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
テトラヒドロビオプテリン(BH4)は、交感神経の伝達物質であるノルアドレナリン(Nad)、および血管平滑筋を弛緩させる一酸化窒素(NO)の生合成に必須の分子である。この研究は遺伝子改変マウスを用いて、BH4の代謝異常と循環器および神経・精神疾患のかかわりについて明らかにすることを目的としている。
BH4生合成の第3段階を触媒するセピアプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウス（Spr-/-）は、変動の大きい高血圧と徐脈を示した。Spr-/-組織中のビオプテリン量・Nad量は野生型に比べて減少していたが、心臓に対する交感神経系の入力は副交感神経に比して高かった。またアセチルコリンに対する血管弛緩反応は減弱していた。Spr-/-の循環器系症状には、交感神経系と副交感神経系の不均衡と、血管内皮細胞におけるNOの産生障害が関与すると考えられた。
一方、Spr-/-は高率に持続勃起症（Priapism）を発症することがわかった。Spr-/-のPenisホモジネートでは、野生型マウスに比べビオプテリン量、Nad含量が減少し、NO代謝物は増加していた。Spr-/-ではnNOSのタンパク質量が野生型に比べて増加し、チロシン水酸化酵素(TH)は減少していたことからSpr-/-のPriapismは交感神経系の機能低下と、NO産生の亢進が関与していると考えられた。
Spr-/-で観察された不安定な高血圧と徐脈は、パーキンソン病や多系統変性症などにともなう仰臥位高血圧や食後低血圧と共通な機構である可能性が高い。またPriapismはヒトでは鎌状赤血球症などに合併することが知られているが、Spr-/-のように高度な症状をおこすモデルマウスは少ない。Spr-/-の解析は、BH4によるTHとモノアミン合成の調節機構、NO産生系との相互調節を明らかにするうえで非常に重要である。
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