2016 Fiscal Year Research-status Report
血清高感度肺がんバイオマーカーの同定と新規治療標的分子の臨床応用
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16K08928
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高野 淳 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50582607)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
醍醐 弥太郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30345029)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | バイオマーカー / 新規治療標的分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌で高頻度に発現上昇し、正常臓器での発現が低い蛋白LASEP1,LASEP3, URST1につき血清、予後マーカー、治療標的分子候補としての有用性を確認した。血清マーカーとしては、肺がん患者血清中のLASEP1, LASEP3は、健常者の血清と比較して有意に高値を示した。早期肺がんにおいても、高感度な血清マーカーであった。tissue microarrayによる検討では、非小細胞肺がん組織中のLASEP1,LASEP3, URST1の発現群は、非発現群より有意に予後不良であった。治療標的分子として、siRNAで遺伝子の発現を抑制すると、がん細胞の増殖が抑制された。LASEP1,LASEP3は、siRNAにて遺伝子発現を抑制するとSub G１期の細胞の割合が増加し、アポトーシスが誘導された。更に、siRNAを導入した細胞に対しGene chipを用い、がんの増殖に強く関与する下流遺伝子を同定し、PCRで発現を確認し、機能解析を進めた。URST1については、siRNAにて遺伝子の発現を抑制するとG2/M期の細胞の割合が増加し、細胞分裂に重要であることが判明した。URST1の機能を抑制する小分子阻害剤を添加すると、細胞増殖が抑制され、G2/M期の細胞が増加した。更に乳癌、口腔癌、悪性胸膜中皮腫のURST1は、正常組織と比較し、発現上昇しており、有望な候補であると考えられた。
Liquid biopsyとして、肺がん患者血清中のcfDNA(cell free DNA)やエクソソーム中のRNA, DNAを採取して、癌特異的な遺伝子変異を血液中で同定する検討が進んでいる。今年度は、32例の患者血清からcfDNA, エクソソームを回収した。これらは、高感度なDigital PCRで検出して、血清EGFR遺伝子変異を一部検出できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺癌で高頻度に発現上昇し、正常臓器での発現が低い蛋白LASEP1,LASEP3やURST1につき血清、予後マーカー、また、治療標的分子候補としての有用性を確認した。siRNAでこれらの遺伝子の発現を抑制すると、がん細胞の増殖が抑制された。
肺癌で発現上昇し、がんの増殖に関与する遺伝子を複数検出し、細胞周期や下流のシグナルを検討して、機能解析が進んでいる。一部の候補では、特異的に機能を抑制する小分子阻害剤を入手し、siRNAでの検討と同様に細胞増殖が抑制され、細胞分裂にどのように関わるかが判明した。これらの阻害剤については、臨床応用に向けた検討を進めている。更にURST1は、乳癌、口腔癌、悪性胸膜中皮腫においても、その対象を広げて、他臓器の腫瘍においても有望なマーカーを発見しつつある。
Liquid biopsyとして、肺がん患者血清中のcfDNA(cell free DNA)やエクソソーム中のRNA, DNAを採取してDigital PCRでがん特異的な遺伝子変異を検出することを試みているが、昨年度も随時入手した血清（32例）で回収し、遺伝子変異の検出することは進んでおり、順調に進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
バイオマーカー、また、治療標的分子候補に関しては、がんの増殖に関わる機能解析を進めていく、具体的には、細胞周期や下流のシグナル(リン酸化、Gene Chip)を検討していく、その他にlive cell imagingを用いて、細胞の変化を検討する。特異的に機能を抑制する小分子阻害剤に関しては、阻害剤の臨床応用の可能性を考慮して、正常細胞を含めた検討をして、臨床応用を進める。更に乳癌、口腔癌、悪性胸膜中皮腫においても、有望な候補であり、同様の検討を進める。その他にも阻害剤があるため、同様の検討を進めていく。
Liquid biopsyに関しては、肺がん患者血清中のcfDNA(cell free DNA)やエクソソーム中のRNA, DNAを採取してDigital PCRでがん特異的な遺伝子変異を検出することを試みているが、更に症例数を増やして、対象とする遺伝子変異も増やして検討していく。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Chemotherapy-Induced IL34 Enhances Immunosuppression by Tumor-Associated Macrophages and Mediates Survival of Chemoresistant Lung Cancer Cells.2016
Author(s)
Baghdadi M, Wada H, Nakanishi S, Abe H, Han N, Putra WE, Endo D, Watari H, Sakuragi N, Hida Y, Kaga K, Miyagi Y, Yokose T, Takano A, Daigo Y, Seino KI.
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 76
Pages: 6030-6042
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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