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2007 Fiscal Year Annual Research Report

脱髄性神経損傷に起因する難治性神経因性疼痛の治療標的分子の同定

Research Project

Project/Area Number 17109015
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

植田 弘師  Nagasaki University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00145674)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 澄川 耕二  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60028660)
井上 誠  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (60380987)
藤田 亮介  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (70380855)
Keywordsリゾホスファチジン酸 / 神経因性疼痛 / 脱髄 / ミエリン蛋白質 / LPA合成酵素 / ex vivo解析 / LPA産生 / 神経発芽
Research Abstract

本研究は難治性の神経因性疼痛の分子基盤を解明するため、神経因性疼痛の原因分子として発見したリゾホスファチジン酸(LPA)による脱髄とそれに伴う可塑的変調機構を明らかにすることを主題としている。本年度は、これまでに確立した電子顕微鏡下でのex vivo脱髄評価法およびミエリン蛋白質と神経突起発現マーカーGAP43の共染色法、LPA1受容体発現細胞を用いた高感度LPA測定法、LPA合成酵素やLPA受容体遺伝子欠損動物ならびに短時間型LPA1受容体拮抗薬を用いた行動・組織化学・生化学的解析法により、坐骨神経傷害に伴い脊髄後角神経細胞においてLPAがde novo合成され、一次知覚神経の脊髄後根における脱髄とその部位からの神経発芽を誘導し、有髄A線維同士および有髄A線維と無髄C線維との混線が生じ、慢性的な神経因性疼痛を形成することを明らかにした。また、神経傷害時に新たに観察される触覚A線維刺激による脊髄後角細胞におけるリン酸化ERKシグナルはLPA1受容体遺伝子欠損マウスにおいて完全に消失し、触覚神経の誤入力がLPA1受容体シグナルを介して形成されることが明らかになった。さらに、WGAと蛍光蛋白質の融合蛋白質をcre-loxPシステムにより発現するトランスジェニックマウスを4系統作成し、アデノウイルスによる脳局所領域へのCre遺伝子の導入により、導入部位のみならず、離れた脳領域でもWGAと蛍光蛋白質遺伝子の発現を確認し、本作成マウスの有効性を確認した。現在、知覚神経の特異的プロモーター制御Cre遺伝子発現ウイルスを用いた知覚神経線維の可視化と脊髄での誤入力を経時的に可視化することを試みている。また、上位脳中継核である視床領域へのLPA適用によりLPA1受容体を介する両側性の慢性疼痛と持続的なミクログリアの活性化が生じることを見出した。

  • Research Products

    (20 results)

All 2008 2007

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] Peripheral mechanisms of neuropathic pain -involvement of lysophosphatidic acid receptor-mediated demyelination2008

    • Author(s)
      Hiroshi Ueda
    • Journal Title

      Molecular Pain (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article]2008

    • Journal Title

      Neuroscienci (E-pub)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Autotaxin, a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid (LPA), mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain2008

    • Author(s)
      Makoto Inoue
    • Journal Title

      Molecular Pain (E-pub)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 疼痛疾患とオピオイド受容体遺伝子発現のエピジェネティック制御機構2008

    • Author(s)
      植田 弘師
    • Journal Title

      ペインクリニック 29

      Pages: 199-205

  • [Journal Article] Evidence for the tonic inhibition of spinal pain by nicotinic cholinergic transmission through primary afferents2007

    • Author(s)
      Misaki Matsumoto
    • Journal Title

      Molecular Pain 3

      Pages: 41

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Circadian-dependent learning and memory enhancement in nociceptin receptor-deficient mice with a novel KUROBOX apparatus using stress-free positive cue task2007

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther. 321

      Pages: 195-201

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cancer pain model and morphine analgesia2007

    • Author(s)
      Mutsumi Ueda
    • Journal Title

      Nippon Rinsho 65

      Pages: 2-4

  • [Journal Article] 脱髄性神経因性疼痛におけるLPAの役割2007

    • Author(s)
      植田 弘師
    • Journal Title

      医学のあゆみ 223

      Pages: 674-680

  • [Journal Article] 神経傷害時の有髄A線維におけるトランスアクティベーション機構2007

    • Author(s)
      井上 誠
    • Journal Title

      ペインクリニック 28

      Pages: 1013-1018

  • [Presentation] 疼痛の基礎医学2007

    • Author(s)
      植田 弘師
    • Organizer
      がん診療連携拠点病院における緩和ケア
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20071200
  • [Presentation] Tonic inhibition of spinal pain transmission through cholinergic primary afferent neurons2007

    • Author(s)
      Misaki Matsumoto
    • Organizer
      Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      San Diego, California
    • Year and Date
      20071100
  • [Presentation] Evidence for Aβ-fiber-mediated allodynia; Pharmacological switch of spinal synaptic transmission2007

    • Author(s)
      Lin Ma
    • Organizer
      Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      San Diego, California
    • Year and Date
      20071100
  • [Presentation] Evidence for Aβ-fiber-mediated allodynia; novel appearance of pERK in spinal dorsal horn2007

    • Author(s)
      Weijiao Xie
    • Organizer
      Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      San Diego, California
    • Year and Date
      20071100
  • [Presentation] 末梢性アセチルコリン神経による内在性鎮痛機構2007

    • Author(s)
      松本 みさき
    • Organizer
      第60回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      20071100
  • [Presentation] 全身性疼痛症候群(Generalized Pain Syndrome)としての線維筋痛症の動物実験モデル2007

    • Author(s)
      植田 弘師
    • Organizer
      第1回線維筋痛症研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20070900
  • [Presentation] PAGにおけるBDNFの果たすモルヒネ鎮痛耐性維持機構2007

    • Author(s)
      松下 洋輔
    • Organizer
      第28回鎮痛薬・オピオイドシンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20070800
  • [Presentation] 神経因性疼痛に特異的なニコチン鎮痛効果の分子機構研究-ChATのノックダウンによる痺痛応答解析2007

    • Author(s)
      植田 弘師
    • Organizer
      第29回日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20070700
  • [Presentation] 神経因性疼痛のAβ線維を介する過敏応答-脊髄後角における新たなERK1/2リン酸化の証明2007

    • Author(s)
      松本 みさき
    • Organizer
      第29回日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20070700
  • [Presentation] 慢性痛と鎮痛薬-その分子機構解明2007

    • Author(s)
      植田弘師
    • Organizer
      第29回日本麻酔・薬理学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20070600
  • [Presentation] Molecular mechanisms of neuropathic pain2007

    • Author(s)
      Hiroshi Ueda
    • Organizer
      Opioids Past and Future:relevance to pain and addiction
    • Place of Presentation
      Salamanca, Spain
    • Year and Date
      20070400

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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