2006 Fiscal Year Annual Research Report
グルタミン酸伝達系を標的とした統合失調症の新規治療法開発に関する研究
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17390317
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
車地 暁生 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (00251504)
山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
石井 澄和 東京医科歯科大学, 医学部, 教務職員 (20106660)
大島 一成 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (60345288)
嶋津 奈 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (90436642)
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| Keywords | 統合失調症 / グルタミン酸伝達系 / D-セリン / NMDA受容体 / 抗精神病薬抵抗性症状 / 大脳新皮質 / 初代培養グリア / 初代培養ニューロン |
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| Research Abstract |
NMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が、統合失調症と区別し難い精神異常を引き起こすことより、本症の病態におけるNMDA受容体機能低下の関与が推測されている。また、脳の内在性D-セリンが、NMDA受容体のコアゴニストとして重要な役割を果たしており、統合失調症でD-セリンシグナル調節が障害されている可能性がある。そこで、本研究では、脳のD-セリンシステムの分子細胞機構を解明し、統合失調症または動物モデルにおける病態の検討を通じて、D-セリン-NMDA受容体シグナル系の機能を促進する、新しい統合失調症治療薬開発の標的候補分子の手がかりを得ることを目的としている。
内側前頭葉皮質にグリア細胞に比較的選択的な毒素の一種を注入すると、7日後にその部位でDセリン濃度が有意に低下したのに対し、L-セリン、グリシン、L-アラニン、L-グルタミン酸その他のアミノ酸の濃度は変化しないことがわかった(アミノ酸濃度は蛍光検出器付き高速液体クロマトグラフィーで測定した)。また、生後3日のラット大脳新皮質から分離培養した、タイプIアストロサイト、タイプIIアストロサイトおよびニューロンにおいては、D-セリン様免疫反応と、成熟期ラット大脳新皮質の30%程度の組織中D-セリン濃度が検出された。これらの結果は、大脳新皮質のグリア細胞の少なくとも一群にはD-セリンが含有され、生理的機能を発揮している可能性が支持された。一方、統合失調症の抗精神病粟抵抗性の症状を改善することが海外で報告されているD-サイクロセリンの、統合失調症患者に対する二重盲検クロスオーバー臨床試験(昨年度に倫理委員会で承認済み)を継続した。
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