血小板を用いた新しい重症肝疾患に対する治療法の開発(生物材料を用いた肝再生療法の開発)

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390359
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 大河内 信弘 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40213673)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾崎 倫孝 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80256510) ; 谷口 英樹 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70292555) ; 安江 博 独立行政法人農業生物資源研究所, 上級研究員 (80113497) ; 福永 潔 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20361339) ; 村田 聡一郎 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (40436275)
• Keywords: 肝臓 / 血小板 / 肝不全治療 / クッパー細胞 / 再生 / Akt / トロンボポエチン / 抗血小板抗体

Research Abstract

本研究は血小板による肝細胞増殖作用に着目し、血小板を用いた全く新しい肝再生促進療法、ならびに肝不全治療法の開発を行うことを目的としている。これまでにマウス肝切除モデルを用いた実験系で、血小板を増加させることにより肝切除後の肝再生が促進されることを明らかにした。さらに過大肝切除モデルにおいて、血小板を増加させる生存率の有意な改善が認められた。またin vitroの解析で、血小板内に血小板由来増殖因子PDGF、肝細胞増殖因子HGF、インスリン様増殖因子IGF-1が含まれており、HGFおよびIGF-1がPI3K/Aktのシグナル伝達系を活性化して肝細胞増殖を促進するメカニズムが考えられた。平成19年度の検討では血小板の肝硬変に対する治療効果を検討した。マウス肝硬変モデルを用いて血小板増加群と血小板正常群の肝線維化の程度を比較した。血小板正常群では著明な肝線維化を引き起こすのに対し、血小板増加群では線維化が抑制された。また、血小板が肝線維化を抑制させるメカニズムとして線維化を引き起こす星細胞を活性化させるTGF-betaを抑制し、線維を溶解するMMP-9を増加させることが考えられた。次にラット肝硬変モデルを用いて肝切除後の肝再生を評価した。肝硬変群では肝再生が低下するのに対し、肝硬変群の血小板を増加させると肝再生が促進された。このことから血小板製剤の投与は肝硬変の抗線維化と肝再生に有効な治療法であることが示唆された。今後は血小板製剤を用いた肝疾患治療法の実用化を目指して、臨床研究を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Platelets strongly induce hepatocyte proliferation with IGF-1 and HGF (2008)
  • Author(s): R Matsuo, N Ohkohchi, S Murata, O Ikeda, Y Nakano, M Watanabe, K Hisakura, A Myronovych, T Kubota, H Narimatsu, M Ozaki
  • Journal Title: Journal of Surgical Research 145 Pages: 279-286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelets Promote Liver Regeneration in Early Period after Hepatectomy in Mice (2007)
  • Author(s): S Murata, N Ohkohchi, R Matsuo, O Ikeda, A Myronovych, R Hoshi
  • Journal Title: World Journal of Surgery 31 Pages: 808-816
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Freeze-dried platelets promote hepatocyte proliferation in mice (2007)
  • Author(s): R Hoshi, S Murata, R Matsuo, A Myronovych, I Hashimoto, H Ikeda, N Ohkohchi
  • Journal Title: Cryobiology 55 Pages: 255-260
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Autonomic regulation of liver regeneration after partial hepatectomy in mice
  • Author(s): O Ikeda, M Ozaki, S Murata, R Matsuo, Y Nakano, M Watanabe, K Hisakura, A Myronovych, T Kawasaki, K Kohno, N Ohkohchi
  • Journal Title: Journal of Surgical Research (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelet dynamics in the early phase of post-ischemic liver in vivo Journal of Surgical Research
  • Author(s): Y Nakano, T Kondo, R Matsuo, I Hashimoto, T Kawasaki, K Kouno, A Myronovych, S Tadano, K Hisakura, O Ikeda, M Watanabe, S Murata, N Ohkohchi
  • Journal Title: Journal of Surgical Research (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Freeze-dried platelets store growth factors and promote hepatocyte proliferation in mice (2007)
  • Author(s): S, Murata・R, Matsuo・A, Myronovychi・T, Kawasaki・I, Hashimoto・H, Ikeda・N, Ohkochi
  • Organizer: 第34回日本低温医学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20071116-17
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] 肝線維化に対する脾臓摘出の肝線維化抑制効果 (2007)
  • Author(s): 渡辺基信・村田聡一郎・大河内信弘
  • Organizer: 第11回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071018-19
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] 血小板の肝再生促進効果を利用した肝線維化抑制細胞治療法の研究 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎・渡辺基信・大河内信弘
  • Organizer: 第11回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071018-19
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] Platelets promote hepatocyte proliferation with HGF and IGF-1 (2007)
  • Author(s): R, Matsuo・O, Ikeda・Y, Nakno・A, Myronovych・T, Kawasaki・K, Kohno・S, Murata・N, Ohkohchi
  • Organizer: Sixth JSH Single Topic Conference Liver Failure
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 20070928-29
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] Thrombocytosis induced by splenectomy reduces liver fibrosisi in mice (2007)
  • Author(s): M, Watanabe・S, Murata・I, Hashimoto・A, Myronovych・K, Hisakura・Y, Nakano・O, Ikeda・R, Matsuo・N, Ohkohchi
  • Organizer: Sixth JSH Single Topic Conference Liver Failure
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 20070928-29
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] Platelets reduce liver fubrosis in rats (2007)
  • Author(s): I, Hashimoto・Y, Nakano・S, Murata・N, Ohkohchi
  • Organizer: Sixth JSH Single Topic Conference Liver Failure
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 20070928-29
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] Transplantation of human endothelial progenitor cells reduces liver fibrosis in nude mice (2007)
  • Author(s): O Ikeda, S Murata, R Matsuo, M Watanabe, O Ohneda, N Ohkohchi
  • Organizer: Sixth JSH Single Topic Conference Liver Failure
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 20070928-29
• [Presentation] 肝再生における迷走神経の作用機序 (2007)
  • Author(s): 池田 治, 尾崎倫孝, 村田聡一郎, 大河内信弘
  • Organizer: 第14回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 20070622-23
• [Presentation] 劇症肝炎に対する血小板の治療効果の検討 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎, 久倉勝治, 松尾亮太, 池田治, アンドリーミロノビッチ, 渡辺基信, 中野順隆, 高野恵輔, 川崎卓也, 橋本育佳, 柴崎佑樹, 福永潔, 大河内信弘
  • Organizer: 第14回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 20070622-23
• [Presentation] 血小板による肝細胞増殖促進効果の検討とエフェクター蛋白の同定 (2007)
  • Author(s): 松尾亮太・村田聡一郎・池田治・大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-0601
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] humanEPCによるマウス肝線維化モデルにおける線維化抑制効果の検討 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎・高官雅哉・星礼子・大根田修・大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-0601
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] マウス肝線維症モデルにおける血小板増加による肝線維化抑制効果の検討 (2007)
  • Author(s): 渡辺基信・村田聡一郎・橋本育佳・中野順隆・大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-0601
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] トロンボポエチンの抗Fas抗体投与肝障害モデルに対する抗アポトーシス効果 (2007)
  • Author(s): 久倉勝治・村田聡一郎・松尾亮太・大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-0601
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] Kupffer細胞および血小板の肝再生促進作用の検討 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎・松尾亮太・池田治・アンドリーミロノビッチ・大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-0601
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] マウス90%肝切除における血小板の肝再生促進作用の検討 (2007)
  • Author(s): アンドリーミロノビッチ・村田聡一郎・大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-0601
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] 血小板増多作用による肝線維化抑制効果の検討-ラット肝線維化モデルを用いて- (2007)
  • Author(s): 橋本育佳, 中野順隆, 村田聡一郎, 大河内信弘
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070531-01
• [Presentation] THROMBOPOIETIN/THROMBOCYTOSIS AND BONE MARROW CELL TRANSPLANTATION REDUCE CCL4 INDUCED LIVER FIBROSIS IN MICE (2007)
  • Author(s): M Watanabe, S Murata, Y Nakano, A Myronovych, K Hisakura, O Ikeda, R Matsuo, N Ohkohchi
  • Organizer: 42nd Annual Meeting of the EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 20070411-15
• [Presentation] 血小板による肝再生とそれを用いた新しい肝疾患治療法の研究 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎・大河内信弘
  • Organizer: 第20回肝再生研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-12-21
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] 血小板による新しい肝疾患治療法の開発 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎, アンドリーミロノヴィッチ, 渡辺基信, 久倉勝治, 松尾亮太, 池田治, 中野順隆, 高野恵輔, 川崎卓也, 橋本育佳, 柴崎佑樹, 福永潔, 大河内信弘
  • Organizer: 第3回広島肝臓プロジェクト研究センターシンポジウム
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2007-06-29
• [Presentation] The role of Kupffer cells and platelets after the ischemia-reperfusion of the liver-in vivo study- (2007)
  • Author(s): Y, Nakano・T, Kondo・R, Matsuo・S, Murata・N, Ohkohchi
  • Organizer: European Society for Surgical Research (ESSR)
  • Place of Presentation: Rotterdam, The Netherlands
  • Year and Date: 2007-05-24
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] 副交感神経のもつ肝再生制御メカニズムの解明 (2007)
  • Author(s): 池田治, 村田聡一郎, 松尾亮太, 中野順隆, 渡辺基信, 久倉勝治, 尾崎倫孝, 大河内信弘
  • Organizer: 第107回日本外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-04-12
• [Presentation] クッパー細胞は肝再生を促進する (2007)
  • Author(s): 松尾亮太, 村田聡一郎, 池田治, 中野順隆, 渡辺基信, 久倉勝治, 福沢淳也, 只野惣介, 大河内信弘
  • Organizer: 第107回日本外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-04-12
• [Presentation] 血小板による新しい肝再生促進療法の開発 (2007)
  • Author(s): 村田聡一郎, 松尾亮太, 池田治, Myronovych Andriy, 星礼子, 池田博, 大河内信弘
  • Organizer: 第107回日本外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-04-12