2017 Fiscal Year Annual Research Report
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17J00933
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
三浦 亮介 東京理科大学, 基礎工学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2019-03-31
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| Keywords | 皮膚 / ケラチノサイト / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は表皮ケラチノサイトの細胞死抑制が皮膚恒常性にどのように寄与するかを明らかにすることを目的とする。表皮特異的に細胞死抑制因子cFLIPを欠損するマウスを用いて解析を行った結果、表皮特異的cFLIP欠損マウスは表皮のカスパーゼ依存性アポトーシス亢進により胎生期に致死に至る重篤な皮膚炎を発症した。デスリガンドTNFαの受容体TNFR1を欠損するマウスと交配することで表皮特異的cFLIP欠損マウスの胎生致死は改善し正常に出生したが、生後数日で過角化を伴い致死に至る重篤な皮膚炎を発症した。この表皮特異的にcFLIPを欠損し、全身性にTNFR1を欠損する二重欠損マウスの皮膚は顕著に高い経皮水分蒸散量の値を示し、水分保持機能が損なわれ皮膚恒常性が破綻していることが示された。二重欠損マウス由来のケラチノサイトを用いたin vitroでの細胞死誘導試験、生体への中和抗体投与試験により、TNFα以外のデスリガンドFasLとTRAILがケラチノサイトのカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導し皮膚炎の発達に寄与していることを明らかにした。また表皮特異的cFLIP欠損マウスの皮膚炎症部位ではケラチノサイトの分化マーカー分子LoricrinとKeratin 10の発現が消失しており、ケラチノサイトが分化障害に陥っていることが考えられた。さらなる解析により、炎症の結果皮膚で高発現する炎症性サイトカインがin vitroでケラチノサイトの分化マーカー分子の発現を抑制することを明らかにした。このように本年度は表皮ケラチノサイトの細胞死亢進が、皮膚における炎症を惹起し皮膚恒常性を破綻させるメカニズムの一端を解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
表皮特異的cFLIP欠損マウスの病態を解析した本研究成果は国際誌に投稿し採択受理されており、近日中に掲載される予定である。またヒト及びマウスのケラチノサイト分化を抑制する複数の炎症性サイトカインを同定しており、炎症性サイトカインによるケラチノサイト分化障害のメカニズムを解明することでケラチノサイトの分化障害を伴うヒトの炎症性皮膚疾患の治療への応用が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度は表皮特異的cFLIP欠損マウスの皮膚炎の病態に焦点を当てて研究を進めたが、次年度は皮膚炎で生じる分化障害が如何にして誘導されるかについて明らかにする。分化障害を誘導する炎症性サイトカインの供給源の同定と炎症性サイトカインがケラチノサイトの分化障害を誘導する遺伝子発現調節機構の解析を行う予定である。
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[Journal Article] Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation.2018
Author(s)
Piao, X., R. Miura, S. Miyake, S. Komazawa-Sakon, M. Koike, R. Shindo, J. Takeda, A. Hasegawa, R. Abe, C. Nishiyama, T. Mikami, H. Yagita, Y. Uchiyama, and H. Nakano.
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Journal Title
Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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