2017 Fiscal Year Annual Research Report
うつ病モデルマウスの巣作りはなぜ遅延するのか?-中枢モノアミン系の関与
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17J02160
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Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
Principal Investigator |
大給 日香里 東京農工大学, 大学院連合農学研究科, 特別研究員(DC1)
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Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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Keywords | 巣作り行動 / ストレス / うつ病 |
Outline of Annual Research Achievements |
うつ病研究には社会的敗北ストレスモデルが広く使用されている。私共は、マウスに社会的敗北ストレスを暴露すると巣作り行動が遅延することを明らかにした。巣作りは体温調節や敵からの防御などに資する本能行動であり、前頭前野や海馬が関与している。これらの脳領域はうつ病発症にも関与している。このモデルの巣作り遅延は、5-HT2a受容体の拮抗薬で一部レスキューできることも明らかにした。以上により、社会的敗北ストレスモデルマウスの巣作り遅延に着目することで、モノアミン仮説とは異なるうつ病発症メカニズムを発見できる可能性があると考え、モデルマウスの巣作り遅延の原因を根本的に解明することを目指した。平成29年度は以下の点を明らかにした。 1.巣作り遅延をレスキューする向精神薬の探索 a)ADHDの治療に広く使用されているMethylphenidate投与がモデルの巣作り遅延をレスキューするかを調べた結果、有意な有効性は認められなかった。b)同様にセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)であるDuloxetineにも有効性は認められなかった。私共の先行研究では、セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であるFluoxetine投与は巣作りを悪化させた。よって、ドパミン、セロトニン、ノルアドレナリンの再取り込み阻害では、モデルマウスの巣作り障害はレスキューされないことが明らかになった。平成30年度も同様に遅延をレスキューする薬剤のスクリーニングを継続する。 2.巣作り遅延を引き起こす分子の探索 社会的敗北ストレスにより変動する脳内リン酸化シグナルを解析して、巣作り遅延に関与する分子を探索している。平成29年度は、急性社会的敗北ストレスモデルマウスを作製し、前頭前野、側坐核、海馬などを採取し、予備的な解析を行い、実験プロトコルを確立した。平成30年度は確立したプロトコルをもとに本実験を行う。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
私共の先行研究では、5-HT2a受容体の拮抗薬の投与が急性社会的敗北ストレスモデルマウスの巣作り遅延を部分的にレスキューすることを明らかにした。当初、5-HT2a受容体に焦点を当て、巣作り行動の研究を進めるつもりであったが、5-HT2a受容体の拮抗薬の作用は部分的な効果にとどまったため、計画を再検討し直した。そこで、平成29年度は抗うつ薬などの向精神薬の作用を検証した。研究代表者が確立した急性社会的敗北ストレスと巣作り行動を組み合わせた向精神薬スクリーニングパラダイムを活用し、平成29年度では2つの薬剤の影響を明らかにした。 また、社会的敗北ストレスにより変動する脳内リン酸化シグナルを網羅的に解析するために、モデルマウスを作製し、脳サンプルを採取し、予備実験を行った。その結果、平成29年度には当該実験プロトコルを確立できた。平成30年度以降は急性社会的敗北ストレスにより変動する脳内リン酸化シグナルを網羅的に解析し、巣作り行動に関与するシグナルの探索を行う予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
急性社会的敗北ストレスと巣作り行動を組み合わせたパラダイムを使用し、平成29年度同様、向精神薬の影響を薬理学的に検証していく。さらに急性社会的敗北ストレスを暴露した後の脳を経時的にサンプリングし、免疫組織化学的にc-fosマッピングし、脳の活性化領域を明らかにする。また、巣作り過程におけるc-fosマッピングも同様に行う。さらに、急性社会的敗北ストレスにより変動する脳内リン酸化シグナルを解析して、巣作り遅延に関与する分子を探索する。
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Research Products
(1 results)