2017 Fiscal Year Annual Research Report
リポソームのがん組織集積を促進する生体内分子応答性NO放出剤修飾脂質の開発
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17J04646
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
芳川 拓真 九州大学, 工学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | EPR効果 / ナノメディシン / 一酸化窒素 / リポソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの小分子型の抗がん剤が、投与後がん組織のみならず正常組織にまで広く分布する一方、100 nm程度の粒子径を有するリポソームを始めとするナノメディシンは、がん組織に集積することが知られている。これは、がん新生血管の透過性の亢進と、組織に漏出した物質を回収するリンパ管が未発達である事に基づく、Enhanced Permeability and Retention (EPR) 効果によるものである。一方、EPR効果による集積は未だに限定的であるとも言われており、その改善が求められている。そこで申請者は、このEPR効果の促進のため、がん組織への血流量を増加させることを考え、血管拡張剤の一つである一酸化窒素 (NO) に注目し、NO放出剤をリポソームの構成脂質に結合させた新たなNO放出剤修飾脂質の開発を行っている。
平成29年度、グルタチオン応答型のNO放出剤を合成し、種々の脂質を検討後、リポソームの構成分子であるPEG脂質に結合させた分子の合成に成功した。一方、申請者は6月から翌年3月までワシントン大学Stayton研究室に留学し、可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)重合の技術と、関連する評価法等の習得を主として行った。また、NO修飾ポリマーの開発を共同研究として行い、親水的なポリマーにNO放出能を付加する事を試みた。更に、ナノメディシン同様にがんへの集積の向上が望まれている、タンパク質医薬に修飾可能なRAFTポリマーを合成し、共同研究として今後の研究を展開できることとなった。本研究で開発された分子は、EPR効果に基づくがん組織への集積を根本的に向上させ得る材料であり、本研究課題の実現は、EPR効果を促進するという学術的な重要性だけでなく、これまで開発されてきたナノメディシンやタンパク質医薬に広く応用しうる汎用性の高い医療材料になり得るという点で意義が大きい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
申請者は、一酸化窒素(NO)を放出するナノメディシンを開発し、がんや炎症局所での血流を制御してその集積性を向上させ、現状のEPR効果によるナノメディシンの集積率の限界を打破することを目的としている。今年度は、これまでリポソーム内にNO放出剤を内包していたことによる薬剤内包の制限をなくすため、NO放出能を有する脂質の開発に成功し、さらに米国ワシントン大学に留学して、新規な材料開発手法を導入し、種々の検討の後、NOを徐放する能力を有しうる新規高分子材料の設計に成功している。このように申請者は、本テーマを大きく展開し、しかも適用できるナノメディシンに普遍性を持たせるための新規なアイデアを創出、これを実現しており、これは関連分野に大きなインパクトを与える成果と考えている。また、その成果を2件の国内学会と、1件の国際学会で発表し、国内外で高い評価を得ている。
以上のように申請者は、NO放出型ナノメディシン開発のための新規手法を留学において獲得し、共同研究の形で非常に有効な高分子材料の開発に成功しており、これらの成果は、本テーマの推進と関連分野に与える効果を考えるとき、当初の計画以上に進展していると判断しうる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、NO放出剤を修飾可能な親水性ポリマー、およびそのNO放出剤の合成に成功している。そこで今後の研究の推進方策としては、まずタンパク質医薬に部位特異的な修飾を可能にする小分子の合成と評価を行う。次に、NO放出剤と小分子をポリマーに担持し、担持量について定量を行う。担持したポリマーをタンパク質医薬に修飾し、タンパク質あたりのポリマーの修飾量の定量、および最適化を行う。得られたタンパク質ーポリマー接合体を各種の実験に用い、NO放出能や、ポリマー修飾がタンパク質医薬に与える影響、およびがん組織への集積量の変化を定量し、本材料の有効性を示す。
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