Study on two ubiquitin ligases involved in inflammation and immune signal regulation

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18H02619
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: Tokunaga Fuminori 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: タンパク質 / 酵素 / 細胞 / 炎症 / ユビキチン

Outline of Final Research Achievements

In this study, we identified two novel RING-type ubiquitin ligases (E3s), which bind and modulate LUBAC, a sole E3 to generate Met1-linked linear ubiquitin chain and activate NF-κB signaling. Among them, LUBAC-associated protein 1 (LAP1) suppressed LUBAC function and affected the cell death response, whereas LAP2 was found to further enhance NF-κB signal via K63 ubiquitination activity.

Free Research Field

医化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

最近、ユビキチン鎖は均一の連結鎖で構成されるのではなく、分岐鎖や混合鎖など複数の連結鎖からなる複雑な形態を呈することで、多彩な細胞機能を微調節することが明らかになってきた。本研究で我々は、直鎖状ユビキチン鎖生成を介して炎症や免疫制御に重要なNF-κBシグナル経路を活性化するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)と共役する2種の新規E3(LAP1とLAP2)を見出し、炎症・細胞死への影響を解明した。LUBACとLAP1、LAP2との相互作用は、炎症や細胞死を制御しており、神経変性疾患におけるユビキチン陽性封入体の経時的な凝集、タンパク質分解に対す抵抗性、炎症の遷延、細胞死に関わる可能性がある。