ウォルフラム症候群の糖尿病発症の分子機序の解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06972
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 藤田 英俊 東京医科大学, 医学部, 講師 (90571802)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ウォルフラム症候群 / シノビオリン / 小胞体ストレス / β 細胞 / インスリン

Outline of Annual Research Achievements

Wolfram 症候群 (ウォルフラム症候群)は、常染色体劣性遺伝性疾患であり、日本における患者数はおよそ200人である。代表的な遺伝性の一型糖尿病であり、いまだその根本的な治療法が確立していない疾患でもある。若年で糖尿病が発症し、内分泌代謝系、精神神経系を広範に障害することが知られている。その原因遺伝子として、Wolfram syndrome 1 (WFS1) が1998年に同定され、WFS1は主に細胞内小器官である小胞体に存在する膜タンパク質として、小胞体ストレスの減弱に機能していると考えられている。これまでの研究により、この WFS1の変異により、膵臓のβ細胞において、小胞体ストレスが高度に上昇し、糖尿病を引き起こすことが明らかになってきた。WFS1遺伝子欠失マウスモデルを用いた研究から、糖尿病の発症には、タンパク質の分解制御に機能する E3ユビキチンリガーゼであるシノビオリン（別名:HRD1）の発現の減弱が重要であることが報告された（J. Clin. Invest. 2010, 120:744-55.）。しかしながら、シノビオリンの発現の減弱による病態発症の分子機序についてはいまだ不明のままである。応募者らはこれまで小胞体ストレス応答においてタンパク質分解に機能するシノビオリンの研究に従事してきた。本研究では、膵臓のβ細胞特異的なシノビオリンノックアウトマウスを作製・解析し、ウォルフラム症候群で認められる膵臓β細胞におけるシノビオリンの発現の減弱による糖尿病発症の分子基盤を明らかにすることを目的とした。今年度は、膵臓のβ細胞特異的なシノビオリンノックアウトマウスがインスリンの分泌異常を示すことが明らかとなり、その分子メカニズム解明のため、マイクロアレイを用いた網羅的な解析と質量分析を用いたシノビオリン結合因子の同定を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵臓の β 細胞特異的なシノビオリンノックアウトマウスの系統維持は順調に進んでいるとともに、DNA マイクロアレイによる網羅的な遺伝子の発現変化の解析も進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

シノビオリンは E3 ユビキチンリガーゼであり、標的因子をユビキチン化し、分解することで様々な表現型を示すことを報告してきた。シノビオリンと結合し、かつ、インスリン分泌に関与する因子を同定し、その因子との結合や機能制御について解析していく予定である。

Causes of Carryover

研究計画に応じて研究費を執行したが、当初の見込み額と執行額に若干の差異が認められたが、研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、当初予定通りの計画を進める。