2019 Fiscal Year Research-status Report
D-ドーパクロムトートメラーゼに関連する肥満治療薬の開発戦略
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18K09520
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| Research Institution | Nigata University of Phermacy and Applied Life Sciences |
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Principal Investigator |
岩田 武男 新潟薬科大学, 薬学部, 准教授 (10350399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水澤 典子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (80254746)
吉本 勝彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (90201863)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アディポカイン / D-dopachrome tautomerase / マクロファージ遊走阻止因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト脂肪細胞が分泌するD-ドーパクロムトートメラーゼ（DDT）は、インスリン抵抗性改善作用や脂肪分化抑制作用をもつ善玉アディポカインである。一方、DDTは特定の癌細胞では癌細胞の増殖や炎症を惹起するマクロファージ遊走阻止因子（MIF）のホモログとして作用する。我々は脂肪組織のおけるDDTとMIFの発現の違いといくつかの作用の違いを明らかにし、DDTは単なるMIFホモログではないことを提唱している。
DDTはヒト前駆脂肪細胞株SGBS細胞の脂肪分化を抑制するが、MIFの脂肪分化に対する作用は不明である。そこでMIF組換えタンパク質（rMIF）のSGBS細胞の脂肪分化に対する影響を検討した。前年度にrMIFはSGBS細胞の中性脂肪の蓄積と脂肪分化マーカーであるFABP4、PPARγ、アディポネクチンのmRNA発現を抑制することを報告したが、さらなる検討を行ったところ、rMIFを作用させたSGBS細胞では１個の細胞あたりの脂肪滴数が少ないが、脂肪滴をもった細胞数はむしろ増加傾向にあること、rMIFはPPARγ mRNAの発現誘導を遅延させることがわかった。このことからMIFはSGBS細胞の脂肪分化を遅延させるが、分化細胞の割合はむしろ増加させる可能性が考えられた。さらにDDTのヒト肝がん細胞株HepG2の細胞増殖に対する影響について検討した。DDTの組換えタンパク質（rDDT）を作用させたHepG2は細胞活性の増加傾向を示した。一方、shDDTによるDDT発現抑制HepG2では細胞活性の低下とCyclin D1の発現低下が認められた。これらはDDTのHepG2細胞増殖促進作用を示すもので、この結果はMIFのHepG2の細胞増殖作用と一致する。これらの結果により、DDTはMIFホモログとして作用する場合と独自の作用を示す場合があることが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
D-dopachrome tautomeraseとmacrophage migration inhibitory factorという2種の構造が類似するサイトカインについてSGBS細胞の脂肪分化およびHepG2細胞の細胞増殖における作用を検討し、DDTがMIFのホモログとして作用する場合と独自の作用をする場合について新たな知見をえることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
脂肪分化に及ぼすDDTとMIFの作用機序およびHepG2でのDDTの細胞増殖抑制機序について詳細に検討し、関与する分子を同定する。さらにマクロファージや単球でのDDTとMIFの作用 およびその作用機序についても検討を行う。
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| Causes of Carryover |
その他の外部受託費が当初の見積もりよりも安価であった。次年度以降の消耗品に充足する。
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