2008 Fiscal Year Annual Research Report
IκBβ2を標的とした関節リウマチ滑膜炎の治療戦略に関する研究
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19591749
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
平野 史倫 Asahikawa Medical College, 医学部, 講師 (60250552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧野 雄一 旭川医科大学, 医学部, 講師 (90345033)
岡本 健作 旭川医科大学, 医学部, 助教 (80396879)
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| Keywords | シグナル伝達 / 免疫学 / 核酸 / 臨床 / 発現制御 |
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| Research Abstract |
本研究はRA患者滑膜炎におけるNF-κB活性化機序をIκBβ2の発現機構の観点から明らかにし、新規治療法を確立することを目的として、平成19年度から平成21年度の3年間で計画されている。本年度は、2年目にあたり、1)IκBβ2の細胞内特性と安定性およびRNA結合蛋白同定、2)IκBβ2の細胞内機能解析とin vivo実験による臨床応用の検討、3)IκRβ2による転写因子活性化制御機構の検討、について検討した。その結果、初年度に明らかになったIκBβ2蛋白の安定性は、遺伝子データベースによる解析からIκBβ2遺伝子が特異構造を有することに起因する可能性が示唆された。すなわち、IκBβ2遺伝子発現におけるmRNAの3'非翻訳領域の構造は通常のpoly-A構造がない代わりに非常に長い3'非翻訳領域を有していることが明らかになった。そこで、IκBα/IκBβ1/IκBβ2mRNAそれぞれの3'非翻訳領域をルシフェラーゼ遺伝子の3'非翻訳領域に結合させて、滑膜細胞内におけるルシラェラーゼ遺伝子の安定性について検討した結果、IκBβ2mRNAの3'非翻訳領域を結合させたルシフェラーゼ遺伝子はIKBα/IκBβ1と比較して明らかに半減期が延長していた。特にIκBβ2mRNAの3'非翻訳領域を介したIκBβ2mRNAの発現の調節機構については、従来から報告されているRNA結合蛋白による調節に加えて、近年注目されているmicroRNAの関与も示唆されるデータも得られている。その中でもRA滑膜細胞においてTNF-α刺激によって発現が増加するmiR-146aがNF-κB活性化機構に密接に関与していることも明らかにした。さらに、現在、IκBβ2mRNA安定性に関わる多くのmicroRNAについて解析中である。
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