2021 Fiscal Year Annual Research Report
Fabrication of enzyme reaction fields in the brain for treatment of central nerve system disease
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19K22953
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
安楽 泰孝 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任准教授 (60581585)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | 酵素補充療法 / 薬剤送達システム / 血液脳関門 / 脳神経系疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体の恒常性は、酵素が精密制御された反応場を構築することで維持されており、多くの神経回路が集積している脳においてその役割は極めて重要であり、その機能欠損は脳神経系疾患の要因となる。欠損した酵素を補充し、症状改善を計る酵素補充療法が注目されており、疾患部位に『酵素の反応場』を創生する薬物送達システムは、副作用の低い革新的治療法として期待されている。我々が開発したPICベシクルは、酵素を失活することなく封入でき、PIC膜に特徴的な物質透過性を示すことから『酵素の反応場』として最適である。またグルコースを表層に搭載した高分子集合体を構築し、グルコーストランスポーター1を介し血糖値を精密制御することで臨床薬の約600倍を脳へ集積させる革新的な方法論を見出している。そこで本申請課題では、①PICベシクルに酵素を封入し、②表層にBBB通過用のリガンド分子を搭載することで、既存技術では不可能であった脳内に酵素の反応場を創出し、脳神経系疾患の革新的治療技術に展開することを目的とした。
これまでに、BBB通過型PICベシクルを形成する高分子合成及び酵素封入BBB通過型ベシクルの構築、及びその基礎物性評価を確立した。さらに脳への酵素送達について確認した。また酵素にβガラクトシダーゼ、基質に蛍光プローブを用いてin vivo共焦点顕微鏡(IVRTCLSM)を用いて脳内観察を行ったところ、脳内において酵素反応が惹起される様子をリアルタイムで観察することに成功した。
ここで得られた成果をもとに、ライゾソーム病(LSD)の治療酵素として知られるアリールサルファターゼA(ASA)を封入し、ASAと反応することで蛍光を発するプローブを脳室内投与し、プローブ由来の蛍光団が生成されることを確認した。naked ASAを脳室内投与した群と比較し、BBB通過型ベシクルを用いた群の優位性を明らかにした。
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