International cooperation for the treatment of Parkinson's disease based on its pathophysiology

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19KK0193
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 南部 篤 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 教授 (80180553)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 知見 聡美 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (30396262) ; ドィーワヒュー インドリアニ 生理学研究所, システム脳科学研究領域, NIPSリサーチフェロー (40829181) ; 長谷川 拓 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 特任研究員 (90713256)
• Project Period (FY): 2019-10-07 – 2023-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / 大脳基底核 / 大脳基底核疾患 / 運動制御 / 神経生理学

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病サルの特定の脳部位にウイルスベクターを注入し、治療することを計画している。そのため、ターゲットになる脳部位を正確に同定する必要がある。スペインCINACとの共同研究は、新型コロナウイルス感染症のため訪問して実験を行うことはできなかったが、緊密な連絡をとることにより正常カニクイザルにおいて、淡蒼球外節、内節、視床下核の上肢領域を同定することができた。
日本においては、引き続き正常ニホンザルに化学遺伝学的手法を用いることにより、視床下核をブロックすることを行った。さらにドーパミン神経毒であるMPTPを投与したニホンザルの淡蒼球外節、内節から神経活動を記録することにより、パーキンソン病の病態を調べた。正常サルでは大脳皮質を電気刺激すると、淡蒼球外節、内節で早い興奮、抑制、遅い興奮の３相性の反応が生じるが、パーキンソン病サルでは、淡蒼球外節の遅い興奮が増強し、淡蒼球内節の抑制が減弱していた。L-ドパの全身投与により症状が改善すると、皮質由来の反応は正常化した。また、薬理学的に視床下核をブロックすると、パーキンソン病症状が改善すると同時に、淡蒼球内節の抑制が回復した。これらのことから、パーキンソン病の際の本質的な変化は、従来から言われている発射頻度や発射パターンの変化ではなく、大脳皮質―線条体―淡蒼球内節路（直接路）を介する神経伝達の減弱であることがわかった。また、視床下核ブロックするとパーキンソン病が治療でき、そのメカニズムとして直接路を介する神経伝達の相対的な回復が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

海外共同研究先でサルを用いた神経生理学的実験が進みつつあること、日本においても、大脳基底核を化学遺伝学的手法によってブロックできることを示すとともに、パーキンソン病の病態や治療メカニズムについて明らかにするなど、実験計画が順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

海外共同研究先でのサルの大脳基底核マッピングに関する共同実験を継続するとともに、日本においてはパーキンソン病モデルサルの視床下核を化学遺伝学的手法を用いてブロックをする実験を開始する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症のため、海外へ訪問しての共同研究が実施できず、次年度使用額が生じた。次年度分と合わせて、視床下核ブロック、大脳基底核記録にむけての消耗品に使用したい。

Research Products

• [Int'l Joint Research] CINAC(スペイン)
  • Country Name: SPAIN
  • Counterpart Institution: CINAC
• [Journal Article] Cerebellar outputs contribute to spontaneous and movement-related activity in the motor cortex of monkeys (2021)
  • Author(s): Sano N, Nakayama Y, Ishida H, Chiken S, Hoshi E, Nambu A, Nishimura Y
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 164 Pages: 10-21
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.03.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abnormal cortico-basal ganglia neurotransmission in a mouse model of L-DOPA-induced dyskinesia. (2021)
  • Author(s): Dwi Wahyu I, Chiken S, Hasegawa T, Sano H, Nambu A
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 41 Pages: 2668-2683
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0267-20.2020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parkinsonism differently affects the single neuronal activity in the primary and supplementary motor areas in monkeys: An investigation in linear and non-linear domains (2020)
  • Author(s): Darbin O, Hatanaka N, Takara S, Kaneko N, Chiken S, Naritoku D, Martino A, Nambu A
  • Journal Title: Int J Neural Syst Volume: 30 Pages: 2050010
  • DOI: 10.1142/S0129065720500100
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Local field potential dynamics in the primate cortex in relation to parkinsonism reveled by machine learning: A comparison between the primary motor cortex and the supplementary area (2020)
  • Author(s): Darbin O, Hatanaka N, Takara S, Kaneko M, Chiken S, Naritoku D, Martino A, Nambu A
  • Journal Title: Neurosc Res Volume: 156 Pages: 66-79
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.01.012
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late-onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • Author(s): Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Kurose M, Watanabe-Iida I, Hossain MD I, Chiken S, Abe M, Yamamura K, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • Journal Title: Glia Volume: 68 Pages: 2330-2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Forelimb movements evoked by optogenetic stimulation of the macaque motor cortex (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Sano H, Chiken S, Kobayashi K, Fukata Y, Fukata M, Mushiake M, Nambu A
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 11 Pages: 3253
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16883-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Weakly correlated activity of pallidal neurons in behaving monkeys (2020)
  • Author(s): Wongmassang W, Hasegawa T, Chiken S, Nambu A
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 53 Pages: 2178-2191
  • DOI: 10.1111/ejn.14903
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cortical control of subthalamic neuronal activity through the hyperdirect and indirect pathways in monkeys (2020)
  • Author(s): Polyakova Z, Chiken S, Hatanaka N, Nambu A
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 40 Pages: 7451-7463
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0772-20.2020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction (2020)
  • Author(s): Sano H, Kobayashi K, Yoshioka N, Takebayashi H, Nambu A
  • Journal Title: J Neurosci Methods Volume: 345 Pages: 108887
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108887
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 定位脳手術に役立つ神経生理学 (2021)
  • Author(s): 南部 篤
  • Organizer: 第60回日本定位機能神経外科学会
  • Invited
• [Presentation] 舞踏運動の病態生理について (2020)
  • Author(s): 南部 篤
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] ジストニア症状発現の脳内メカニズムー大脳基底核と小脳はどのように寄与するのか？ (2020)
  • Author(s): 南部 篤、知見聡美
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] 大脳基底核間接路のD2受容体発現細胞におけるNMDA受容体のマグネシウムブロックの減少により誘導される運動制御と学習記憶の変化の解析 (2020)
  • Author(s): 笹岡俊邦、齊藤奈英、知見聡美、阿部学、川村名子、鍋島陽一、田井中一貴、﨑村建司、南部篤
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] ドーパミンD1受容体を介した神経伝達は、運動制御、嫌悪記憶形成および大脳皮質のArc活性化に必要である (2020)
  • Author(s): 齊藤奈英、田井中一貴、知見聡美、原怜、山口瞬、一瀬宏、南部篤、笹岡俊邦
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Remarks] 生体システム研究部門web site
  • URL: https://www.nips.ac.jp/sysnp/
• [Remarks] パーキンソン病治療薬の長期服用で生じる副作用のメカニズムを解明
  • URL: https://www.nips.ac.jp/nips_research/press/2021/03/post_433.html
• [Remarks] 視床下核の活動は、ハイパー直接路と関接路を経由して大脳皮質からの調節を受ける
  • URL: http://www.nips.ac.jp/nips_research/2020/11/post_281.html
• [Remarks] 大脳基底核の神経細胞が運動時に必要な情報を伝えるしくみを解明
  • URL: https://www.nips.ac.jp/nips_research/press/2020/10/post_424.html
• [Remarks] 神経細胞を光で操作し、サルの手を動かすことに成功
  • URL: https://www.nips.ac.jp/nips_research/press/2020/06/post_415.html