2022 Fiscal Year Annual Research Report
汎フィロウイルス治療薬開発に向けたドライ-ウェット融合型研究基盤の構築
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20H03140
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
五十嵐 学 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 准教授 (10374240)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867)
阿部 貴志 新潟大学, 自然科学系, 教授 (30390628)
松野 啓太 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 准教授 (40753306)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エボラウイルス / マールブルグウイルス / 抗ウイルス薬 / 医薬分子設計 / ペプチド / 分子動力学シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フィロウイルスの表面糖タンパク質GPは、ウイルスの細胞への吸着、侵入および膜融合に重要な役割を果たしている。ウイルスが細胞に侵入した後、GPは後期エンドソームで、宿主酵素によりトリミングされ、レセプター結合部位（RBS）が露出する。RBSが露出したGP（Cleaved GP: GPcl）は、エンドソーム受容体であるNiemann-Pick C1（NPC1）タンパク質に結合し、膜融合が起こる。近年、ザイールエボラウイルス（EBOV）の GPclとNPC1との複合体構造が決定され、NPC1-Cの2つのループ（loop 1とloop 2）がGPclと相互作用していることが明らかになった。また、これらの相互作用領域がEBOVの創薬標的となり得る可能性も示された。一方、EBOV以外のフィロウイルスも、感染時にGPclがNPC1に結合する。しかし、EBOV以外のフィロウイルスに関しては、NPC1とGPclとの結合構造についての知見はない。そこで本年度は、スーダンエボラウイルス（SUDV）およびマールブルグウイルス（RAVV）の構造情報を基に、SUDV GPcl－NPC1およびRAVV GPcl－NPC1の複合体構造をコンピュータ上で構築し、分子動力学計算を用いて相互作用解析を行った。結果、結合構造はウイルス間でいくぶん違いがある一方、GPclとの結合に重要なNPC1上のアミノ酸残基は共通していた。すなわち、GPcl上のRBSは汎フィロウイルス治療薬開発の標的部位となり得る可能性が示唆された。また、いずれのウイルス種でもloop 1よりもloop 2の方がGPcl との結合に大きく寄与していた。このような結果から、loop 2の配列/構造を基に環状ペプチドを設計し、EBOVおよびRAVVに対する感染阻害能を実験で評価した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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