2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of the integrated therapeutic strategy aiming toward drug discovery and pharmacotherapy for treatment-resistant schizophrenia
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20H03392
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
近藤 昌夫 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (50309697)
鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / コピー数変異 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、神経ペプチド受容体であるVPAC2遺伝子の重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス（個体・細胞）とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。本年度は、VPAC2受容体への選択性と阻害活性に優れたVPAC2受容体アンタゴニストペプチドを同定し、その効果を動物モデルで初めて実証した。VPAC2受容体は、神経ペプチドである血管作動性腸管ポリペプチド（VIP）と下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）に共通する受容体の一つであるが、同定した化合物は、VPAC2受容体に対する阻害作用（IC50値）が25 nMと高く、他の受容体サブタイプであるVPAC1、PAC1受容体に対して、200倍以上高い阻害活性を示した。また臨床検体を用いた検討として、患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞の機能低下（増殖能の低下）を見いだした。さらに、薬物治療技術に関して、タイトジャンクションの構成蛋白質であるclaudinの抗体を利用した脳内薬物送達活性について、非ヒト霊長類モデル動物での有効性と安全性を検証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度では、新規に見いだした複数のVPAC2受容体アンタゴニストペプチドに関して、細胞モデルを用いた受容体選択性や受容体阻害活性の検討、血中安定性の確認を行い、有用な一化合物を選定した。また、液体クロマトグラフィー質量分析法を用いて、当該ペプチドの生体内での検出、定量分析法を確立し、in vivoでの吸収性とVPAC2受容体阻害作用を確認し、統合失調症モデルマウスでの認知機能障害抑制作用を明らかにした。これらの成果の一部について、国内ならびに国際学会において発表し、さらに、国際学術誌に公表した（Sakamoto et al., Frontiers in Pharmacolog 12: 751587, 2021）。また、研究分担者との共同のもと、統合失調症患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞において、内因性リガンドであるVIPによる細胞増殖能が低下していることを見いだした（国内学会発表2件）。さらに、脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築について、タイトジャンクションの構成蛋白質であるclaudinを標的とし、claudin-5抗体を用いた脳内薬物送達活性と安全性を評価し、発表した（Tachibana et al., J Control Release 336: 105-111, 2021）。以上より、本年度は、概ね順調に進展していると評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、統合失調症のモデルマウス、患者由来サンプル等を用いて、病態に密接に関連するVPAC2受容体シグナル経路・分子を明らかにする。また、新規に見いだしたペプチド性の選択的VPAC2受容体アンタゴニストの薬物動態学的解析、ならびに複数のモデル動物を用いた薬効薬理評価から、製剤化や投与経路、有効性の範囲等について検討する。また、claudin以外のタイトジャンクションの構成蛋白質も標的として、脳への薬物送達技術の基盤構築に関して検討を進める。
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[Journal Article] Safety and efficacy of an anti-claudin-5 monoclonal antibody to increase blood-brain barrier permeability for drug delivery to the brain in a non-human primate2021
Author(s)
Tachibana K, Hashimoto Y, Shirakura K, Okada Y, Hirayama R, Iwashita Y, Nishino I, Ago Y, Takeda H, Kuniyasu H, Kondoh M
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Journal Title
Journal of Controlled Release
Volume: 336
Pages: 105-111
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia2021
Author(s)
Yamamoto K, Kuriu T, Matsumura K, Nagayasu K, Tsurusaki Y, Miyake N, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Fujiwara M, Baba M, Kitagawa K, Takemoto T, Gotoda-Nishimura N, Takada T, Seiriki K, Hayata-Takano A, Kasai A, Ago Y, Kida S, Takuma K, Ono F, Matsumoto N, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T
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Journal Title
Translational Psychiatry
Volume: 11
Pages: 548
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 神経発達障害モデルマウスにおける機械的アロディニアの発症とミクログリアの関与2022
Author(s)
今戸瑛二, Samnang Sun, Abawa Abrar, 浅野智志, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 津賀一弘, 入舩正浩, 田熊一敞, 木口倫一, 吾郷由希夫
Organizer
第95回日本薬理学会年会
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[Presentation] ASDモデルマウスの社会性行動と前頭前皮質の機能異常2022
Author(s)
笠井淳司, 彌永祐輔, 植野寛貴, 中井悠花, 原 雄大, 三浦大樹, 田沼将人, 林田美鈴, 横山 玲, 大久保 仁, 勢力 薫, 早田-高野敦子, 山口 瞬, 北岡志保, 古屋敷智之, 吾郷由希夫, 中澤敬信, 田熊一敞, 橋本 均
Organizer
第95回日本薬理学会年会
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[Presentation] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment2021
Author(s)
Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
Organizer
The 7th Congress of the Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
Int'l Joint Research
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[Presentation] ヒトVPAC2受容体の過剰発現を細胞種特異的かつ時空間的に制御可能な新しいトランスジェニックマウスモデルの開発2021
Author(s)
宮岡辰典, 陳 露, 山田めゐ, 古庵大地, 浅野智志, 石本憲司, 中川晋作, 早田敦子, 中澤敬信, 原田彰宏, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
Organizer
第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同年会
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[Presentation] ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動異常はオキシトシンの投与により回復する2021
Author(s)
竹本智哉, 馬場優志, 北川航平, 永安一樹, 勢力 薫, 早田敦子, 笠井淳司, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 橋本 均, 中澤敬信
Organizer
第140回日本薬理学会近畿部会
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