2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of the integrated therapeutic strategy aiming toward drug discovery and pharmacotherapy for treatment-resistant schizophrenia
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20H03392
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
近藤 昌夫 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (50309697)
鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / コピー数変異 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、神経ペプチド受容体であるVPAC2の遺伝子重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス（個体・細胞）とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。これまでに、患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞において、内因性リガンドであるVIPによる細胞増殖能が低下していることを見いだしたことから、脳発達期におけるVPAC2受容体増加の影響を明らかにするため、神経幹細胞特異的にヒトVPAC2受容体を過剰発現するマウスを作製し、小動物用MRIを用いた脳の解剖学的構造と行動学的変化について検討を行った。その結果、胎生期中枢神経系におけるVPAC2受容体の過剰発現は、全脳体積の減少や海馬の萎縮、感覚情報処理機能の障害を引き起こすことが明らかとなった。また、代表者らが新規に創製したVPAC2受容体アンタゴニストペプチドKS-133 (分子量：約1559 g/mol)が、経鼻投与によって脳へ移行し、統合失調症モデルマウスの認知機能障害を改善させることを見いだした。KS-133はペプチドであることから、末梢からの投与では血液脳関門の通過は困難であった。そこで、KS-133を効率的・効果的に脳へデリバリーするため、脳移行性ペプチドを付与しKS-133を内包するミセル化合物について検討し、皮下投与によって血液脳関門を通過できる方法（処方）を開発し特許出願を行った。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Blockade of vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) signaling suppresses cyclin D1-dependent cell-cycle progression in MCF-7 cells2024
Author(s)
Asano S, Ono A, Baba K, Uehara T, Sakamoto K, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Yanamoto S, Tanimoto K, Hashimoto H, Ago Y
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Journal Title
J Pharmacol Sci
Volume: 154
Pages: 139-147
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] (R)-ketamine restores anterior insular cortex activity and cognitive deficits in social isolation-reared mice2024
Author(s)
Yokoyama R, Ago Y, Igarashi H, Higuchi M, Tanuma M, Shimazaki Y, Kawai T, Seiriki K, Hayashida M, Yamaguchi S, Tanaka H, Nakazawa T, Okamura Y, Hashimoto K, Kasai A, Hashimoto H
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Journal Title
Mol Psychiatry
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Oxytocin restores abnormal social behavior in a mouse model of 3q29 microdeletion2023
Author(s)
Tomoya Takemoto, Kohei Kitagawa, Kazuki Nagayasu, Kaoru Seiriki, Atsuko Hayata-Takano, Atsushi Kasai, Yukio Ago, Kazuhiro Takuma, Daisuke Mori, Norio Ozaki, Ryota Hashimoto, Hitoshi Hashimoto, Takanobu Nakazawa
Organizer
The 53rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2023)
Int'l Joint Research
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[Presentation] 非定型抗精神病薬クロザピンの認知機能障害改善作用における結合組織成長因子の関与2023
Author(s)
金 子皓, 宮岡辰典, 山内良介, 竹内修斗, 河内琢也, 陳 露, 片平海雅, 石本憲司, 樋野展正, 早田敦子, 中澤敬信, 田熊一敞, 中川晋作, 橋本 均, 吾郷由希夫
Organizer
第97回日本薬理学会年会
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[Presentation] 神経ペプチド受容体VIPR2遺伝子のコピー数変異モデルマウスは超音波発声の変化と社会性行動の低下を示す2023
Author(s)
片平海雅, 陳 露, 宮岡 辰典, 北川 航平, 竹内 修斗, 山田 めゐ, 金 子皓, 石本憲司, 塚本智仁, 樋野展正, 中澤敬信, 橋本 均, 中川晋作, 吾郷由希夫
Organizer
第97回日本薬理学会年会
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