自然免疫の活性化が誘因となる移植肺機能不全の抑制

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03769
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 田中 里奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (80847517)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊達 洋至 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252962)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 抗炎症性脂質メディエーター / 虚血再灌流肺障害 / 拒絶反応 / 肺移植 / 自然免疫

Outline of Annual Research Achievements

近年同定された抗炎症性脂質メディエーター(Specialized pro-resolving lipid mediators: SPMs)は急性炎症の収束に大きく関わり、過度な炎症による臓器障害
を軽減すると報告されている。虚血再灌流肺障害や慢性拒絶におけるSPMsの動態と作用の検討を行うことは、虚血再灌流肺障害やそれをきっかけとする拒絶反
応、慢性拒絶の治療法の開発につながり、肺移植患者の予後の改善に貢献しうる。本研究期間では下記１）、２）を行った。
１）術後急性期の虚血再灌流障害やSPMsの投与などが慢性期の移植肺に与える影響を検討するモデルとしてマウス肺移植モデルの実験条件の最適化を行った。マウスの心肺ブロックを採取し、左肺を顕微鏡的吻合手技をもちいて同所性に移植し、かつ、そのレシピエントマウスを長期に生存させる。虚血再灌流障害に関するマウス肺移植モデルは安定したモデルの作成が困難であったが、臨床における慢性拒絶が主因の慢性期移植肺機能不全を再現するモデルを確立した。BALB/cマウスの肺をB6マウスに移植し、レシピエントマウスに少量の免疫抑制剤(ステロイド、シクロスポリン)を投与した。移植後15日目には血管気管支周囲にリンパ球浸潤がみられるが線維化は観察されなかった。術後30日目には血管気管支周囲のリンパ球浸潤とともに、同部位や胸膜の線維化が観察された。すなわち、不十分な免疫抑制のより急性細胞性拒絶から線維化にいたる、再現性のあるモデルが確立されたと考えている。
２）当院での臨床肺移植データを用いて、術後急性期のイベントが慢性期の移植肺機能に与える影響を検討する臨床研究基盤を確立し、術後の虚血再灌流障害や気道感染症、急性拒絶反応が慢性期に与える影響を検討した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Outcome After Lung Transplantation From a Donor With Bacterial Pneumonia Under the Japanese Donor Evaluation System (2022)
  • Author(s): Tanaka S, Kayawake H, Yamada Y, Yutaka Y, Ohsumi A, Nakajima D, Hamaji M, Menju T, Yamamoto M, Nagao M, Date H
  • Journal Title: Transplant Proc Volume: 54 Pages: 782-788
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.12.045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Outcome and growth of lobar graft after pediatric living-donor lobar lung transplantation (2022)
  • Author(s): 57.Tanaka S, Nakajima D, Sakamoto R, Oguma T, Kawaguchi A, Ohsumi A, Ohata K, Ueda S, Yamagishi H, Kayawake H, Yutaka Y, Yamada Y, Hamaji M, Hamada S, Tanizawa K, Handa T, Suga T, Baba S, Hiramatsu H, Ikeda T, Date H
  • Journal Title: J Heart Lung Transplant Volume: Epub ahead of print Pages: Epub
  • DOI: 10.1016/j.healun.2022.12.010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Long-Term Outcome and the Radiological Evaluation of Lung Growth After Living-Donor Lobar Lung Transplantation in Pediatric Patients (2022)
  • Author(s): Tanaka S, Nakajima D, Kayawake H, Yamada Y, Yutaka Y, Ohsumi A, Hamaji M, Date H
  • Organizer: 42nd The International Society for Heart and Lung Transplantation Annual Meeting and Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児生体肺移植後における成人肺葉グラフトの変化 (2022)
  • Author(s): 田中里奈、山田義人、豊洋次郎、大角明宏、中島大輔、濱路政嗣、毛受暁史、伊達洋至
  • Organizer: 第75回日本胸部外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肺移植後拒絶反応の克服と免疫寛容誘導の可能性 (2022)
  • Author(s): 田中里奈、峯浦一貴、郷田康文、山田義人、大角明宏、中島大輔、伊達洋至、Daniel Kreisel
  • Organizer: 第58回日本移植学会総会
  • Invited
• [Presentation] Dynamic Changes and Roles of Specialized Pro-resolving Lipid Meditators in the Initiation and Resolution Process of Lung Ischemia-Reperfusion Injury in Rats (2022)
  • Author(s): Oda H, Tanaka S, Shinohara M, Morimura Y, Yokoyama Y, Kayawake H, Yamada Y, Ohsumi A, Nakajima D, Date H
  • Organizer: American Transplant Congress 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マウス肺移植モデルを用いた、慢性拒絶反応における二次リンパ組織の重要性についての検討 (2022)
  • Author(s): 峯浦一貴、田中里奈、栢分秀直、山田義人、豊 洋次郎、中島大輔、大角明宏、濱路政嗣、毛受暁史、伊達洋至
  • Organizer: 第38回日本肺及び心肺移植研究会
• [Presentation] Fibrosis of Chronic Lung Allograft Dysfunction After Orthotopic Lung Transplantation is Prevented in the Absence of Secondary Lymphoid Organs in a Mouse Model (2022)
  • Author(s): Mineura K, Tanaka S, Kayawake H, Yamada Y, Yutaka Y, Nakajima D, Ohsumi A, Hamaji M, Menju T, Date H
  • Organizer: 42nd The International Society for Heart and Lung Transplantation Annual Meeting and Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Use of basiliximab in patients who required dose reduction or discontinuation of calcineurin inhibitors early after lung transplantation (2022)
  • Author(s): Morimura Y, Tanaka S, Kayawake H, Yamada Y, Yutaka Y, Ohsumi A, Nakajima D, Hamaji M, Date H
  • Organizer: 42nd The International Society for Heart and Lung Transplantation Annual Meeting and Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児肺移植の適応疾患と長期予後：多施設共同後ろ向き研究 (2022)
  • Author(s): 森村祐樹、田中里奈、松原慧、田中真、狩野孝、山田義人、豊洋次郎、大角明宏、中島大輔、濱路政嗣、新谷康、杉本誠一郎、豊岡伸一、伊達洋至
  • Organizer: 第58回日本移植学会総会