2021 Fiscal Year Annual Research Report
老化と関連疾患における免疫恒常性維持に対する分子状水素の作用とその分子機構解明
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20H04136
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
大澤 郁朗 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (30343586)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 泰典 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (30515888)
池谷 真澄 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (60644359)
伊藤 雅史 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80393114)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 分子状水素 / 培養細胞 / リピドーム / メタボローム / 腸管免疫系 / 大動脈解離 / 水素ガス / 老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はH2による健康長寿促進を目指して、三つの問いを解明するための包括的研究である。第一の研究では、培養細胞系を中心にリピドームとメタボローム解析から、神経芽細胞SH-SY5Yを水素存在下で培養すると、１時間後にはカルジオリピンなどの特定のリン脂質が上昇し、同時にエネルギー代謝経路が広く抑制されることが判明した。この変化は一過的であり、その間にグルタチオンの低下など酸化ストレスの上昇が認められた。これがミトホルミシスなどの細胞防御機構を誘導することがH2の作用機序の一つであることを示しすことができた。さらに細胞死を抑制する機序については、水素ガス吸入による幼弱マウスの麻酔ガス吸入時脳細胞死抑制効果を確認し、その脳内で細胞死シグナル変化を解析している。第二の研究については、デキストラン硫酸塩投与の大腸炎モデルマウスで、水素水を１日１回投与するだけで病態が緩和された。デキストラン硫酸塩投与は小腸パイエル板でFoxp3の発現を減少し、Il6の発現を上昇させる。水素水の飲用はこれを抑制したことから、IL-6の抑制によって制御性T細胞の恒常性が維持されたものと考えられる。H2が免疫恒常性に関与するメカニズムについてさらに解析中である。第三の研究については、倫理委員会などの諸手続きが完了し、水素ガス吸引療法に必要な混合ガス吸入装置、水素ガス濃度計、安全装置などのセットが完了して、既に数名の急性大動脈解離患者について投与試験を完了し引き続き研究進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初目標である三つの問いを解明する研究は、第一のH2のプライマリーターゲット探索及び第二のH2による過剰免疫応答抑制メカニズム解明については順調に進展している。昨年度に新型コロナ流行の影響を受けてやや開始が遅れた第三の臨床応用については、順調に臨床件数が増えており、次年度に解析が完了する目処が立った。
第一の研究では、神経芽細胞SH-SY5Yを水素存在下で培養すると、リン脂質の上昇とエネルギー代謝の低下が一過的に起こり、グルタチオンの低下など酸化ストレスの上昇が認められたことから、これがミトホルミシスなどの細胞防御機構を誘導することがH2の作用機序の一つであることを示した。さらに細胞死を抑制する機序については水素ガス吸入による幼弱マウスの麻酔ガス吸入時脳細胞死抑制効果を確認し、その最適水素ガス濃度は２％前後であることが判明した。この時、nestin陽性の神経幹細胞で麻酔によるアポトーシスが起き、これを水素ガスの吸入は抑制した。
第二の研究については、小腸免疫系における恒常性を探る目的で、卵白アルブミンの取り込みに対する水素水の飲用効果を解析したところ、数時間前に水素水を与えたマウスでは、小腸パイエル板での卵白アルブミン取り込みが抑制されていた。これが大腸炎モデルマウスでの疾患抑制効果に関連しているものと考えられる。取り込み抑制機序と疾患抑制への応用についてさらに解析中である。
第三の研究については、倫理委員会などの諸手続きが完了し、水素ガス吸引療法に必要な混合ガス吸入装置、水素ガス濃度計、安全装置などのセットが完了して、ICUで急性大動脈解離Bの患者に水素ガス吸入療法を行なっている。順調に症例数が増えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
第一のH2のプライマリーターゲット探索については、動物モデルで脳細胞死に関わる経路のどこを抑制しているのか解析する。第二のH2による過剰免疫応答抑制メカニズム解明については卵白アルブミンの小腸取り込み対する水素水飲用の抑制効果について、水素水による小腸内の生理的変化を解析するin vitroの系を確立中である。また、アレルギーモデルでの水素水の疾患抑制効果を検証している。第三の臨床応用については、患者数が目標に達し次第、生化学データの解析を始める。
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