2021 Fiscal Year Research-status Report
Research on practical use of personalized targeting therapy in cancer using pharmacogenomic information and TDM
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20K07130
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
岩本 卓也 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (30447867)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中谷 中 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (80237304)
齋藤 佳菜子 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (90447871)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | PBPKモデル解析 / オラパリブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
文献またはインタビューフォームから、各薬物のclogP（オクタノール/水分配係数）、F（バイオアベイラビリティ）、fe（尿中未変化体排泄率）、fu,p（血漿タンパク非結合形分率）、Rb（血液-血漿中濃度比）、薬物血中濃度の情報を収集する。CLh,int（肝固有クリアランス）は肝血流量（体重より換算する固定値）より算出する。また、上記パラメータからCLtot（全身クリアランス）、CLr（腎クリアランス）、CLh,int（肝固有クリアランス）を計算する。次に残渣法によりV1（中心コンパートメント分布容積）、ka（吸収速度定数）、kel（消失速度定数）、k12（中心から末梢コンパートメントへの移行速度定数）、k21（末梢から中心コンパートメントへの移行速度定数）について初期値を算出し、コンパートモデル解析にて各種パラメータのフィッティングを行う。求めた各種パラメータをPBPKモデルに適用しフィッティングを行い、PBPKプロトタイプを作成してDDI Simulator V.2.6（富士通九州システムズ）に実装した。実装した薬剤は、エルロチニブ、レテルモビル、ミロガバリン、オラパリブ、バリシチニブ、アビラテロン、6－メルカプトプリンの7剤を登録した。また、2018年1月1日から2020年12月31日までに初めてオラパリブが投与された患者を対象に症例対照研究を実施した（附属病院倫理委員会H2021-184）。主要評価項目は、グレード3以上の貧血とした。対象患者40名のうち、18名がグレード3以上の貧血を発症した（発症日数中央値 66日）。そのうち、9名はRDW-SD値が高い大球性貧血（100＜MCV：65fL vs MCV≦100：51fL, p=0.012）であった。特に、オラパリブ投与後91日目には、ベースラインと比較してMCVの有意な増加が観察された（p＝0.017）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
7薬剤について、文献またはインタビューフォームからの薬物動態や物性パラメータからPBPKモデルを構築し、インタビューボームの体内動態との再現性がとれる結果を得た。加えて、オラパリブの貧血についての臨床研究を実施し、RDW-SD値が高い大球性貧血が起こりやすいことを明らかにした。本研究結果は、The 21st Asian Conference on Clinical Pharmacy 2022にて発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度については、チロシンキナーゼ阻害薬を中心に、PBPKプロトタイプを作成してDDI Simulator V.2.6（富士通九州システムズ）への実装を進める。また、「卵巣がん患者におけるPARP阻害薬による葉酸及びビタミンB12の変動に関する後ろ向き観察研究」（附属病院倫理委員会H2021-219）についても、症例をエントリーし、研究を進める。また、抗体医薬品の薬物血中濃度測定系については、2020年度にサンドイッチELISA法にて抗体医薬品であるセツキシマブ、免疫チェックポイント阻害薬のニボルマブ、ペムブロリズマブについて測定系を構築した。しかしながら、測定時間が1日半かかり、1プレート1薬剤の測定となるため、非常に効率が悪い。本年度は、蛍光強度の異なる捕捉用ビーズ（ Capture Beads）を用いたフローサイトメーターによる測定により、抗体医薬品の薬物血中濃度の同時測定系の構築を目指す。具体的には、Cature BeadsにAnti-Human IgGを結合させ、抗体医薬品の標的分子－抗体医薬品結合体をラベル化し、定量を行う。異なる蛍光強度のCature Beadsを用いることで、理論上は30種類の抗体医薬品を同時定量が可能となる。
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| Causes of Carryover |
出張旅費、打ち合わせの費用等が不要となったため、また、コロナ禍において薬物血中濃度測定系の作成が少し遅れ、プラスチック消耗品の使用が少なかったため。
次年度には、フローサイトメーターを使用した抗体医薬品の測定系の構築に向けて試薬、プラスチック消耗品の使用が多くなることを見込んでいる。
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