2020 Fiscal Year Research-status Report
シロスタゾールを用いたもやもや病における内因性幹細胞賦活と血管新生促進療法の開発
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20K09362
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
藤村 幹 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (00361098)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨永 悌二 東北大学, 大学病院, 教授 (00217548)
新妻 邦泰 東北大学, 医工学研究科, 教授 (10643330)
麦倉 俊司 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (20375017)
坂田 洋之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80722305)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 血管新生療法 / もやもや病 / 再生医療 / 多能性幹細胞 / 血行再建術 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
もやもや病は病的異常血管網発達ならびに代償的な側副血行路を含めた血管新生能を基礎病態として内在する原因不明の疾患である。小児や若年成人に多く発症し、治療法としては浅側頭動脈・中大脳動脈吻合術（直接血行再建術）や側頭筋などの血管新生を期待した間接血行再建術の有効性が確立しているが、重症例に対しては治療法が未確立であるのが実情である。間接術単独であれば脳損傷を伴う重症例にも安全に行うことが可能であるが、間接術単独の場合は血管新生不良例が見られる点が大きな問題であり、様々な血管新生能を高める試みがなされているがその効果は限定的で、間接術による血管新生の機序も不明である。そこで今回、内因性多能性幹細胞と、その活性化に期待が持てる薬剤としてシロスタゾールに着目し、間接術からの血管新生の機序を解明し、その効果を促進する手法を開発することによりもやもや病の治療成績の飛躍的な向上が期待できるとの着想に至った。本研究の目的は、もやもや病患者クモ膜における内因性多能性幹細胞の発現と血行再建術後の血管新生の関連を明らかにし、「もやもや病に対するシロスタゾールを用いた内因性多能性幹細胞の賦活と血行再建術効果促進」の概念実証し、臨床レベルでもやもや病手術例に対するシロスタゾールを用いた内因性多能性幹細胞の賦活による血行再建術効果療法を確立することである。
初年度は、血行再建術を行ったもやもや病患者に由来する検体を用いて、患者クモ膜組織における内因性多能性幹細胞を免疫組織学的に検討した。26例の患者より得られたクモ膜について多能性幹細胞の指標であるstage-specific embryonic antigen (SSEA-3)に着目し免疫組織染色を行ったところ66.7%の検体においてSSEA-3陽性所見が認められた。以上より、もやもや病患者クモ膜において内因性多能性幹細胞が存在することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血行再建術を行ったもやもや病患者に由来する検体を用いて、患者クモ膜組織における内因性多能性幹細胞を免疫組織学的に検討したが、希少疾患である本疾患にもかかわらず単年で26例という予想を超える患者より同意と手術検体が得られた。そして、得られたクモ膜についてstage-specific embryonic antigen (SSEA-3)を指標とした免疫組織染色においても66.7%という多数の検体において明らかな陽性所見が認められた。26例中には抗血小板剤として低容量アスピリンを服用していた患者が多かったがシロスタゾール内服例も含まれていた。シロスタゾール内服例が比較的少ないため両薬剤内服患者におけるSSEA-3発現動態に有意な差は認めていないが、今後検体数を増加させることにより検証可能と考えられた。さらにSSEA-3発現動態と、術後MRAによる間接血行再建由来の血管新生の関連についても検証が必要と考えられた。一方、マウス間接血行再建術モデルに対するシロスタゾール投与に関しては有意な結果がまだ得られておらず今後の課題と考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス間接血行再建術モデルに対するシロスタゾール投与については、もやもや病疾患感受性遺伝子であるRNF213遺伝子変異マウスを用いて一側内頚動脈/対側総頚動脈結紮と間接血行再建を施行し、脳虚血翌日から14日目までシロスタゾール投与を行う群と、生食投与の群における術後14日目の血管新生の程度、SSEA-3陽性細胞の発現動態について検証予定である。
もやもや病患者クモ膜における内因性多能性幹細胞の発現と血行再建術後の血管新生の関連については今後も手術症例から得られる検体を用いたSSEA-3陽性細胞の動態についてアスピリン投与群とシロスタゾール投与群で比較検証を行う予定である。さらに2群間において脳血管撮影（術後3か月）、高感度MRA（術後1,3,6か月）、脳血流SPECT（術後3か月）をもやもや病 血行再建術後評価として施行しており、これら各評価項目につきシロスタゾール投与群、アスピリン投与群で比較検討を行う予定である。また、SSEA-3発現動態と、術後MRAによる間接血行再建由来の血管新生の関連についても検証を行う予定である。
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