2010 Fiscal Year Annual Research Report
抗認知症薬開発に向けた新たなコリン作動性神経賦活機序の解明
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21790091
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
奥田 隆志 慶應義塾大学, 薬学部, 講師 (00322040)
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| Keywords | コリン作動性神経 / アセチルコリン / 高親和性コリントランスポーター / 細胞内移行 |
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| Research Abstract |
コリン作動性神経は中枢・末梢神経系において多くの重要な生理機能を司り、その破綻は多くの病態に関与する。コリン作動性神経末端において、アセチルコリン合成の前駆体として必須であるコリンは高親和性コリン取り込み系によって細胞外から輸送される。我々はこの系を担う高親和性コリントランスポーター(CHT1)を世界に先駆けてクローニングし、機能解析を行ってきた(Okuda et al., Nature Neurosci., 2000)。CHT1発現量はアセチルコリン合成量を規定する極めて重要な因子であるが、その生理的な制御機構はよく知られていない。我々は、脳シナプトソームや培養細胞発現系において輸送基質であるコリンがCHT1の細胞内移行を誘導することによりその細胞表面発現量を制御することを新たに見出した(投稿準備中)。基質誘導による細胞内移行はトラフィッキングによりCHT1の細胞表面発現量を制御する新たなフィードバック機構である。また、トラフィッキング制御を利用したCHT1リガンド評価系を構築して、化合物ライブラリーからリガンドスクリーニングを行い、古くから駆虫薬として知られるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストのテトラヒドロピリミジン系薬(morantel, pyrantel, oxantel)がCHT1の競合的阻害剤であることを新たに見出した(投稿準備中)。既知のリガンドは全てコリンアナログであるので、これは異なる骨格をもつリガンドの最初の例である。
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