2009 Fiscal Year Annual Research Report
分子イメージングを用いた癌化に伴うINK4A遺伝子発現サイレンシング機構の解析
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21790332
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
山越 貴水 Japanese Foundation For Cancer Research, 癌研究所がん生物部, 研究員 (50423398)
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| Keywords | 癌抑制遺伝子 / P16 / インビボ・イメージング / エピジェネティクス / 皮膚化学発癌 |
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| Research Abstract |
p16遺伝子は、ヒトの癌細胞において最も高頻度に失活している癌抑制遺伝子で、DNAの欠失や点突然変異、更にはDNAメチル化など、エピジェネティックな変化によっても失活していることが明らかとなっている。しかし、pl6遺伝子の発現がサイレンシングされるメカニズムの詳細については未だ不明である。申請者は、最近、独自に開発に成功したpl6遺伝子の発現をマウスの生体内でリアルタイムに可視化・計測できるシステムを用いて、皮膚化学発癌の進行過程で、p16遺伝子がサイレンシングされるメカニズムを解明するための新たな手掛かりを得た。皮膚化学発癌が進行する過程では、まず良性腫瘍において発光シグナルが著しく増強しp16遺伝子の発現が上昇するが、これら良性腫瘍が悪性化する過程で発光シグナルが維持される腫瘍と消失する腫瘍の2つのタイプに分かれることを見出している。申請者らは、良性腫瘍においてピストンH3のリジン残基の9番目のジメチル化(H3Kgme2)のレベルが減少していることを見つけた。更に、培養細胞を用いて解析を行った結果、p16遺伝子の発現誘導にはp16遺伝子プロモーター周囲のH3K9ジメチル化レベルが低下することが必要であることを発見した。このことから、p16遺伝子の発現はエピジェネティックな遺伝子発現調節機構が極めて重要な役割を果たしていると考えられ、この制御異常が癌細胞でのp16遺伝子サイレンシングを引き起こしている可能性を示唆している。このシステムは動物を生きたままの状態で遺伝子発現をリアルタイムに可視化・計測できるため、同じ個体を継時的に解析することが出来る。このため、良性腫瘍が悪性化する過程で、発光シグナルが消失した瞬間の組織を採取することが可能である。そこで悪性腫瘍化の過程で、継時的に組織を採取し、p16遺伝子プロモーター周囲のピストン修飾状態の変化について詳細な解析を行う。
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