2010 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄混合キメラにおいてドナーT細胞の制御が自己反応性B細胞に及ぼす影響について
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21790950
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
竹内 恵美子 北里大学, 医学部, 助教 (00406935)
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| Keywords | 骨髄移植 / 骨髄混合キメラ / MHC拘束 / Fas/FasL / アポトーシス |
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| Research Abstract |
本研究は、自己免疫疾患のある動物に骨髄混合キメラを導入すると、ドナー骨髄細胞由来の丁細胞がTCR/MHC interactionによって自己反応性B細胞を抑制するということを明らかにすることを目的としている。SLEのモデルであるBXSB mouseに骨髄移植を行い、キメラを誘導する実験により、i)遺伝的に正常なマウスの骨髄から発生したB細胞はlupus prone mouseの体内環境におかれると何らかの因子により自己反応性になりうる、ii)正常骨髄から分化した細胞にauto-immune stateを是正する能力がある、iii)それにはTCR/MHCを介したT/B interactionが全てのB細胞との間に保たれていることが必要であり、MHC完全不一致donorとのキメラ動物では、T cellの監視から逃れたdonorの正常B cellが自己反応性になった場合にこれを除去できず自己抗体を産生する、iv)MHC完全不一致キメラでは自己抗体の産生は続くが、TCR/MHC interactionがないためIsotype switchingがおこらず生命予後自体は改善したようにみえる、v)ただし、強制的に自己抗体産生を誘導すると、急激に自己抗体力価が上がることがあり、MHC完全不一致キメラには潜在的な危険性がある、ということがわかった。
さらに、近年の論文報告等から、T cell上のFasLの欠損とAPC上のFasの欠損が自己免疫の発症と関わっていることが解明され、本研究で明らかにしようとしているT cellの自己反応性細胞監視システムがFas/FasLによるapoptosisに依存していることが示唆される。このため、Fas/FasLを欠損したlprとgld mouseを用いて、新たな骨髄混合キメラ動物の作製に着手し、さらに詳細な解析を行うこととした。
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