2021 Fiscal Year Research-status Report
新しい疼痛制御分子「リン脂質生合成酵素」を標的にしたドラッグリポジショニング研究
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21K15309
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
山本 将大 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 特任研究員 (50825693)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 生体膜リン脂質 / リゾリン脂質アシル転移酵素 / ドラッグリポジショニング / 疼痛 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性的な炎症や神経系組織の損傷によって病態形成される難治性疼痛は，モルヒネでさえも奏功しないコントロール不良な疾患である。申請者は近年，難治性疼痛モデルマウスを用いた解析から，生体において「脂質の質」を管理するリゾリン脂質アシル転移酵素（LPLAT）ファミリー 遺伝子のうち，複数の遺伝子改変マウスで難治性疼痛の症状が軽減する可能性を見出した。本研究では，既承認薬ライブラリーを用いたLPLATsの阻害薬スクリーニングを行い，難治性疼痛に対する新 規治療薬候補の探索と病態モデルマウスを用いた有効性の検証を行うことを目的としている。本年度は，既承認医薬品1509化合物で構成された化合物ライブラリーを用いて，LPCAT2およびLPLAT-Xの阻害剤探索を行った。
LPCAT2の阻害剤候補として，酵素活性を指標としたハイスループットスクリーニングで43化合物を選定した。その後，低濃度でも強い阻害活性を示す４化合物を選択し，詳細な酵素活性測定を実施した。その結果，既存のLPCAT2阻害剤よりも低濃度のIC50が得られ，現在，培養細胞を用いた阻害活性の評価を実施中である。
LPLAT-Xの阻害剤候補の探索では，in vitro 1stスクリーニングが完了し，1509から45化合物を選定した。今後，試験管内での2ndスクリーニング，培養細胞を用いた3rdスクリーニングの後に，in vivo評価へ進む。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
対象とするリン脂質生合成酵素２種に対する，新しい阻害剤候補としてLPCAT2は４化合物，LPLAT-Xは45化合物まで候補を絞ることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
阻害剤探索をより詳細に進め，マウスへ投与する化合物を選定する。その後，マウスへ投与した際の生体内での阻害活性評価，および疼痛モデルマウスへの投与を行い，鎮痛効果を検証する。
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