尿素トランスポーターを標的とした尿素依存性浸透圧利尿薬の新機序解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16177
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 久間 昭寛 産業医科大学, 大学病院, 講師 (30893284)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 体液貯留 / 慢性腎不全 / トランスポーター / 水

Outline of Annual Research Achievements

尿素トランスポーターは尿中尿素を再吸収することで、尿浸透圧を変化させて尿量を調整している。本研究では尿素トランスポーター阻害による利尿効果が、慢性腎臓病や体液貯留の状態においても利尿効果を有しているかを検証することが目的である。
これまでに、5/6腎臓摘出（5/6Nx）モデルマウスを作製し、生理食塩水を飲水させて体液貯留を誘因させた。観察期間は8週間とした。5/6NxマウスにDimethylthiourea (DMTU,尿素トランスポーター阻害薬)を腹腔内投与した群では、コントロール群と比較して24時間尿量が約1.5倍へ増加した。また、ベースラインと８週後の体重を比較した場合、コントロール群は約4％の体重増加を認めたが（P<0.05）、DMTU治療群では体重増加は有意ではなかった。さらに、マウス心臓重量(体重補正)は、コントロール群は 4.50 mg/gであり、DMTU群は3.74 mg/gとDMTU群で有意に低値であった(P<0.01)。
5/6Nxマウスによる体液貯留では心肥大を招いていた。DMTUを投与することで、尿量が増加し体液貯留が軽減できている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

5/6腎臓摘出モデル作成後、体液貯留を誘発させるのに最適な条件を決定させることに難渋した。現在のモデル作成プロトコールで安定的に目的のモデルマウスが作成できるようになった。

Strategy for Future Research Activity

今後は、従来より汎用されている利尿薬であるフロセミドとDMTUの間で効果の比較を行う予定である。また、DMTU使用による尿中・血漿中の電解質や浸透圧の変化を確認する。

Causes of Carryover

概ね当初の計画通りには進行している。初年度は、当研究室の既存物品で事足りたため、繰越金が発生した。また、浸透圧測定機器の購入を予定していたが、初年度は浸透圧を測定するサンプルが生じなかったため購入を見送ったが、次年度は購入予定である。