2022 Fiscal Year Final Research Report

Pathophysiological role of organelle contact site in tubular homeostasis

Research Project

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Project/Area Number	21K19439
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	Inagi Reiko 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	平川陽亮東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10780736) 長谷川頌東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30892658) 南学正臣東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620) 西裕志東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90784174)
Project Period (FY)	2021-07-09 – 2023-03-31
Keywords	オルガネラストレス / 尿細管上皮細胞 / 尿細管障害 / オルガネラコンタクトサイト / 代謝リプログラミング / 脂肪毒性 / オルガネラ間相互作用 / リゾリン脂質
Outline of Final Research Achievements	To assess pathophysiological role of organelle contact site in tubular homeostasis, plasma and urine samplers from diabetic kidney disease (DKD) patients and DKD model rats were examined by metabolomic and lipidomic analyses. We identified Lysophosphatidylcholine（LPC) as a biomarker of fast decline in kidney function in DKD. LPC accumulated in the proximal tubular cells decreased mitochondria-associated membrane (MAM) formation, in turn leading to organelle stress (endoplasmic reticulum and mitochondrial dysfunction) in association of metabolic alteration. Further, MAM-related gene expression is altered in tubular damage and linked to tubular phenotypic changes, such as tubular cell death and inflammation.
Free Research Field	分子腎臓学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究は、小胞体、ミトコンドリアなどのオルガネラ研究を発展させ、オルガネラコンタクトサイト、特にmitochondria-associated membrane (MAM)に着目し、それらの腎臓における分子生物学的活性、腎臓細胞障害(代謝変動、炎症・線維化)との関連性などを解明することを目標とした。一連の腎臓におけるオルガネラ研究、特にオルガネラコンタクトサイト研究の成果は、尿細管細胞恒常性、あるいは病態形成メカニズムを新たな視点から理解し、革新的な腎臓病病因論の確立に繋がることが期待される。