Gendered innovation in cancer chemotherapy - real world data driven pharmacological research

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06863
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (40610192)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 合田 光寛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40585965) ; 相澤 風花 徳島大学, 病院, 特任助教 (80848367) ; 八木 健太 徳島大学, 病院, 特任助教 (10869085) ; 新村 貴博 徳島大学, 病院, 特任助教 (50910014)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: リアルワールドデータベース / 薬物有害事象 / がん化学療法 / 性差医学 / 大動脈疾患

Outline of Annual Research Achievements

がん診療において、発症率や治療経過に性差が存在することは広く知られている。しかし、臨床研究の被験者における男女の不均衡に加え、基礎研究における性差解析が充分に進んでいないことから、性差を考慮した治療法は未だ確立されていない。本研究課題から、性差を考慮した、より安全性・有効性の高い薬物治療戦略提案のための基盤となる知見を創出することを目的とする。
これまでに、医薬品有害事象自発報告データベースとして、FDAに蓄積されているFAERS、または世界保健機構国際医薬品モニタリング制度加盟国から集積されている個別症例安全性報告データベース、VigiBaseを用い、さらに、レセプト (診療報酬明細書) データベースであるJMDCを用いて以下の抗がん剤による有害事象に関して性差解析を行ったところ以下の知見を得た。①血管新生阻害剤では、大動脈瘤および解離の発症率が上昇する。一般的に大動脈疾患は男性で有意に発症率が高いが、血管新生阻害剤による有害事象として発症する場合は男女関係なく報告オッズ比が上昇し、薬剤による発症率の上昇幅は女性でより大きかった (Biomed Pharmacother. 167:115504,2023.に発表済み)。②免疫チェックポイント阻害剤による重症筋無力症の有害事象発現には性差バイアスを認めない (J Clin Pharmacol. 63:473-479,2023.に発表済み)。これらのデータベース解析を用いた性差検討についてすでに学術誌に発表済みである。さらに、血管新生阻害剤による血管障害については雄マウスと、雌由来培養細胞いずれにおいても内皮細胞障害マーカーが上昇することを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

データベース解析は現在様々な有害事象を対象に網羅的に検索している。またその中でも、血管障害に関してはマウス・培養細胞での検証を進めている最中である。現在、シグナル伝達分子をノックアウトしたマウスのオス・メス両方から血管内皮細胞を単離し、炎症反応に対する影響・薬剤に対する反応性の違いについて検討している。以上のとおり、おおむね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

データベース解析では、さらに他の抗がん剤を含む薬剤による心血管系有害事象発生における男女差の解析を実施する。基礎研究では、まず雌雄両方のマウスから肺動脈内皮細胞、大動脈平滑筋細胞、腹腔内マクロファージ、脾臓由来免疫応答細胞等を単離し、in vitroの系において抗がん薬刺激が各細胞で性差依存的な反応を示すか否かについて検討する。各細胞種における主要な機能 (ex. 内皮細胞における一酸化窒素合成酵素活性・細胞死、平滑筋細胞における細胞外基質分解酵素発現・細胞増殖、免疫応答細胞における各種サイトカイン産生・遊走能など)と、それを担うシグナル伝達経路について、遺伝子発現、蛋白発現、酵素活性を指標に解析する。さらにin vivoでは、雌雄両方のマウスに対して、近年性差の分子メカニズムに重要な役割を果たしていることが示唆されている免疫細胞集団の組成・比率に与える影響を、フローサイトメトリー、免疫染色、リアルタイムPCR等の手法により心血管病変局所および全身性に検討し、雌雄のマウスでの差を評価する。

Causes of Carryover

効率的な実験計画により、汎用バッファーの購入が当初より少量で済んだため次年度使用額が生じた。次年度の研究費とあわせて物品費に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] 大規模医療情報データベースを用いた薬剤性心毒性の予防法の開発 (2024)
  • Author(s): Hamano Hirofumi、Zamami Yoshito、Ushio Soichiro、Niimura Takahiro、Goda Mitsuhiro、Izawa-Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 144 Pages: 257～264
  • DOI: 10.1248/yakushi.23-00164-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiogenesis inhibitor-specific hypertension increases the risk of developing aortic dissection (2023)
  • Author(s): Tsujinaka Kaito、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyata Koji、Yoshioka Toshihiko、Oomine Kohei、Nishi Honoka、Kondo Masateru、Itokazu Syuto、Miyata Tatsumi、Niimura Takahiro、Sato Maki、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Chuma Masayuki、Zamami Yoshito、Goda Mitsuhiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Biomedicine and Pharmacotherapy Volume: 167 Pages: 115504～115504
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115504
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Valproic acid treatment attenuates cisplatin‐induced kidney injury by suppressing proximal tubular cell damage (2023)
  • Author(s): Yoshioka Toshihiko、Goda Mitsuhiro、Kanda Masaya、Itobayashi Sayuri、Sugimoto Yugo、Izawa‐Ishizawa Yuki、Yagi Kenta、Aizawa Fuka、Miyata Koji、Niimura Takahiro、Hamano Hirofumi、Sakurada Takumi、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: 16 Pages: 2369～2381
  • DOI: 10.1111/cts.13638
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiovascular Toxicities Associated with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Disproportionality Analysis of the WHO Pharmacovigilance Database (VigiBase) (2023)
  • Author(s): Niimura Takahiro、Miyata Koji、Hamano Hirofumi、Nounin Yuuki、Unten Hiroto、Yoshino Masaki、Mitsuboshi Satoru、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Koyama Toshihiro、Goda Mitsuhiro、Kanda Yasunari、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Drug Safety Volume: 46 Pages: 545～552
  • DOI: 10.1007/s40264-023-01300-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of vonoprazan and proton pump inhibitors on the efficacy of bevacizumab: a multicentre retrospective study (2023)
  • Author(s): Yagi Kenta、Maruo Akinori、Ishida Shunsuke、Aizawa Fuka、Ushio Soichiro、Sakaguchi Satoshi、Kajizono Makoto、Niimura Takahiro、Goda Mitsuhiro、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Experimental Medicine Volume: 23 Pages: 2799～2804
  • DOI: 10.1007/s10238-023-01008-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential effects of proton pump inhibitors and vonoprazan on vascular endothelial growth factor expression in cancer cells (2023)
  • Author(s): Ando‐Matsuoka Rie、Yagi Kenta、Takaoka Mayu、Sakajiri Yuko、Shibata Tomokazu、Sawada Ryusuke、Maruo Akinori、Miyata Koji、Aizawa Fuka、Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Izawa‐Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Sakaguchi Satoshi、Zamami Yoshito、Yamanishi Yoshihiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Drug Development Research Volume: 84 Pages: 75～83
  • DOI: 10.1002/ddr.22013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Myasthenia Gravis Using the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (2023)
  • Author(s): Niimura T、Zamami Y、Miyata K、Mikami T、Asada M、Fukushima K、Yoshino M、Mitsuboshi S、Okada N、Hamano H、Sakurada T、Matsuoka‐Ando R、Aizawa F、Yagi K、Goda M、Chuma M、Koyama T、Izawa‐Ishizawa Y、Yanagawa H、Fujino H、Yamanishi Y、Ishizawa K
  • Journal Title: The Journal of Clinical Pharmacology Volume: 63 Pages: 473～479
  • DOI: 10.1002/jcph.2187
  • Peer Reviewed
• [Presentation] レボフロキサシンの血管炎症への影響 (2024)
  • Author(s): 宮田 辰巳, 石澤 有紀, 宮田 晃志, 糸数 柊人, 辻中 海斗, 福岡 媛乃, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第268回徳島医学会
• [Presentation] 杜仲葉エキスによる大動脈疾患発症抑制効果の検討 (2024)
  • Author(s): 糸数 柊人, 石澤 有紀, 宮田 晃志, 宮田 辰巳, 近藤 正輝, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第268回徳島医学会
• [Presentation] Bcr-Abl 阻害剤に対する慢性骨髄性白血病細胞の耐性獲得メカニズムの探索 (2024)
  • Author(s): 八木 健太, 今若 清香, 高岡 麻佑, 岡本 尚大, 相澤 風花, 新村 貴博, 合田 光寛, 川田 敬, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第144回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] フルオロキノロン系抗菌薬による大動脈疾患リスクに関する2つの矛盾 (2024)
  • Author(s): 石澤 有紀, 宮田 晃志, 辻中 海斗, 糸数 柊人, 宮田 辰巳, 近藤 正輝, 新村 貴博, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 八木 健太, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第144回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] HMG-CoA還元酵素阻害剤はGST を介して抗がん剤誘発性機械的刺激応答閾値低下を改善する (2024)
  • Author(s): 相澤 風花, 岡林 亜美, 森山 大嗣, 八木 健太, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 有紀, 川田 敬, 石澤 啓介
  • Organizer: 第144回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] Fluoroquinolones attribute aortic diseases through endothelial dysfunction. (2024)
  • Author(s): Koji Miyata, Yuki Izawa-Ishizawa, Honoka Nishi, Shuto Itokazu, Tatsumi Miyata, Kaito Tsujinaka, Masateru Kondo, Takahiro Niimura, Fuka Aizawa, Kenta Yagi, Kei Kawada, Mitsuhiro Goda, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: ASCPT 2024 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of cardiovascular toxicity profile of ALK inhibitors using adverse event reporting database. (2024)
  • Author(s): Takahiro Niimura, Koji Miyata, Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Kei Kawada, Mitsuhiro Goda, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: ASCPT 2024 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤関連心筋炎モデルマウスの確立と病理組織像の評価 (2023)
  • Author(s): 運天 拡人, 内田 和志, 濱野 裕章, 新村 貴博, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本医療薬学会 第6回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] スニチニブ誘発心毒性に対する新規予防薬の探索と作用機序の検討 (2023)
  • Author(s): 阪本 淑華, 友近 七海, 新村 貴博, 合田 光寛, 相澤 風花, 八木 健太, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本医療薬学会 第6回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病に対する新規分子標的治療薬の耐性メカニズムの探索 (2023)
  • Author(s): 岡本 尚大, 八木 健太, 今若 清香, _岡 麻佑, 國木 悠理香, 石澤 有紀, 相澤 風花, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第143回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 植物由来Exosome-like Nanoparticles (ELNs)の医療への応用 -蒼朮由来ELNsによる抗神経炎症作用の検討- (2023)
  • Author(s): 川田 敬, 石田 智滉, 常風 興平, 森沢 惇平, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 新村 貴博, 阿部 真治, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第143回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] スタチンはOxaliplatin および Paclitaxel 誘発性末梢神経障害を改善する (2023)
  • Author(s): 相澤 風花, 岡林 亜美, 森山 大嗣, 八木 健太, 高橋 志門, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2023 / 第31回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 大規模医療情報データベース解析を基盤としたラモトリギンの皮膚障害発現リスクに影響する薬剤の探索 (2023)
  • Author(s): 坂東 寛, 合田 光寛, 新村 貴博, 新田 侑生, 中馬 真幸, 北川 航平, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] 有害事象報告データベースを活用したALK阻害薬の心血管毒性プロファイル解明 (2023)
  • Author(s): 新村 貴博, 宮田 晃志, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤関連心筋炎モデルマウスの作製とモデルマウスを用いた予防薬探索 (2023)
  • Author(s): 内田 和志, 運天 拡人, 濱野 裕章, 新村 貴博, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] 抗がん剤誘発性末梢神経障害に対するスタチン系薬剤の有効性ならびに作用標的の検討 (2023)
  • Author(s): 森山 大嗣, 相澤 風花, 岡林 亜美, 合田 光寛, 八木 健太, 新村 貴博, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] 血管新生阻害剤による大動脈解離発症のリスク因子解明 (2023)
  • Author(s): 西 穂香, 相澤 風花, 石澤 有紀, 辻中 海斗, 宮田 晃志, 吉岡 俊彦, 近藤 正輝, 糸数 柊人, 宮田 辰巳, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 座間味 義人, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] 実験的多発性硬化症モデルマウスに対するウルソデオキシコール酸の治療効果の検討 (2023)
  • Author(s): 友近 七海, 相澤 風花, 薗田 悠平, 西橋 彩香, 宮内 奏穂, 合田 光寛, 八木 健太, 新村 貴博, 石澤 有紀, 朝田 瑞穂, 植沢 芳広, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病の薬剤耐性に有用な薬剤の探索 (2023)
  • Author(s): 杉本 祐悟, 合田 光寛, 石田 朋奈, 加納 菜々, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 石田 朋奈, 杉本 祐悟, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] 植物由来細胞外膜小胞を用いた抗神経炎症治療薬の開発 (2023)
  • Author(s): 川田 敬, 石田 智滉, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 新村 貴博, 阿部 真治, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] Identification of prophylactic drug for vancomycin- associated nephrotoxicity using big data analysis. (2023)
  • Author(s): Masayuki Chuma, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Hirofumi Hamano, Ishida Shunsuke, Takahiro Niimura, Kondo Masateru, Bando Takashi, Yuki Izawa-Ishizawa, Tasaki Yoshikazu, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigation of PDE5 Inhibitors and Artery Diseases Using Real-World Database (2023)
  • Author(s): Miyata Koji, Yuki Izawa-Ishizawa, Takahiro Niimura, Hirofumi Hamano, Fuka Aizawa, Kenta Yagi, Yoshito Zamami, Mitsuhiro Goda, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of preventive drugs for cisplatin-induced acute kidney injury. (2023)
  • Author(s): Mitsuhiro Goda, Kanda Masaya, Yoshioka Toshihiko, Miyata Koji, Fuka Aizawa, Takahiro Niimura, Kenta Yagi, Sakurada Takumi, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗がん剤誘発性末梢神経障害に対するHMG-CoA還元酵素阻害剤の多面的作用 (2023)
  • Author(s): 相澤 風花, 岡林 亜美, 森山 大嗣, 八木 健太, 合田 光寛, 新村 貴博, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第2回あべの薬理学懇話会
• [Presentation] MATE型輸送体を標的とするシスプラチン誘発腎障害予防戦略の開発 (2023)
  • Author(s): 神田 将哉, 合田 光寛, 吉岡 俊彦, 杉本 祐悟, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第32回霧島神経薬理フォーラム
• [Presentation] バルプロ酸ナトリウムのシスプラチン誘発腎障害予防薬としての可能性 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 神田 将哉, 杉本 祐悟, 石澤 有紀, 八木 健太, 相澤 風花, 宮田 晃志, 新村 貴博, 櫻田 巧, 桐野 靖, 石澤 啓介
  • Organizer: 第267回徳島医学会学術集会
• [Presentation] Atractylodes lancea Rhizome-derived Exosome-like Nanoparticles Suppress Lipopolysaccharide-induced Inflammation in Murine Microglial Cells (2023)
  • Author(s): Kei Kawada, Ishida Tomoaki, Morisawa Shumpei, Jobu Kohei, Higasi Youichirou, Fuka Aizawa, Kenta Yagi, Yuki Izawa-Ishizawa, Takahiro Niimura, Shinji Abe, Mitsuhiro Goda, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 81st FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リアルワールドデータの医療への活用に向けて (2023)
  • Author(s): 八木 健太, 新村 貴博, 坂口 暁, 相澤 風花, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [Presentation] SGLT2阻害薬によるシスプラチン誘発腎障害の抑制効果 (2023)
  • Author(s): 杉本 祐悟, 合田 光寛, 石田 朋奈, 加納 菜々, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 川田 敬, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [Presentation] フルオロキノロン系抗菌薬に関連した大動脈瘤解離には内皮障害が関与する (2023)
  • Author(s): 宮田 晃志, 石澤 有紀, 西 穂香, 糸数 柊人, 宮田 辰巳, 辻中 海斗, 近藤 正輝, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会/第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] 機械学習解析を用いた心不全治療薬の年齢別有効性の検討―高知急性非代償性心不全レジストリ研究より― (2023)
  • Author(s): 川田 敬, 石田 智滉, 福田 仁, 兵頭 勇己, 浜田 知幸, 久保 亨, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会/第44回日本臨床薬理学会学術総会