2012 Fiscal Year Annual Research Report
病的肺リモデリングメカニズムの解明に向けたマルチスケールメカニクス解析
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24240073
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
和田 成生 大阪大学, 基礎工学研究科, 教授 (70240546)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
越山 顕一朗 大阪大学, 基礎工学研究科, 助教 (80467513)
伊井 仁志 大阪大学, 基礎工学研究科, 助教 (50513016)
世良 俊博 大阪大学, 学内共同利用施設等, 講師 (40373526)
宮崎 浩 大阪大学, 基礎工学研究科, 准教授 (00263228)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | バイオメカニクス / 肺呼吸 / マルチスケールメカニクス / マイクロCT / 計算力学 / 微細構造 / 物質輸送 / リモデリング |
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| Research Abstract |
高輝度放射光CT画像から，多数の肺胞で構成される肺細葉およびその集合体である小葉を，１本の終末細気管支から追跡して半自動的に抽出するアルゴリズムを開発した．これにより計測したマウス肺のCT画像を処理し，末梢気道および肺実質の微細構造のデータを取得した．その結果，肺細葉の大きさや形にはばらつきが大きく，その形態計測には統計的分析が不可欠であることがわかった．そこで，多数の肺細葉の形態データが取得できるように，高輝度放射光CTと同程度の分解能を有するエックス線マイクロCTの設計および開発を行い，その動作確認を行った．
ボロノイ分割を用いて肺実質内を様々な形状を持つ肺胞で充填するモデルを構築し，それに確率論的最適化アルゴリズムを採用して，ガス輸送を最適化するように肺胞間をつなぐ気道作成アルゴリズムを開発した．これにより生成されたモデルを用いて，肺細葉内における酸素輸送シミュレーションを行った．その結果，肺細葉内の気道経路は肺胞ガス交換に対してロバスト性が高いことがわかった．
細胞の接着・伸展時における形態変化および細胞骨格の配向を再現するアルゴリズムを開発し，これまでに構築してきた細胞膜，核および細胞骨格からなるエネルギー最小化原理に基づく細胞の力学モデルを拡張した．また，分子スケールでは，コレステロールを含有したリン脂質二重層膜の細胞膜モデルを構築し，その引張特性を明らかにした．これにより，肺胞壁表面に存在する肺胞上皮細胞が，呼吸にともなって伸展したときの力学状態を評価するモデルが構築できた．
分岐する気道内で発生する呼吸音の流体力学的メカニズムを解明するための計測装置を開発し，理想化された分岐管モデルを用いて基礎的実験を行った．その結果，口腔で発生する歯茎摩擦音と同様に，気道狭窄によって生じたジェット流が気道分岐部の壁に衝突することにより，聴診可能な音が発生することがわかった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り，肺の３次元微細構造の計測と形態モデルの構築を重点的に行った．これにより肺胞空間のマクロな力学場の解析が可能となった．また，接着細胞のモデル化により，細胞レベルの力学解析を行うこともできるようになった．さらに，分子レベルでは，肺サーファクタント層の分子モデルの構築は完了していないが，コレステロールを含有したリン脂質二重層膜の細胞膜モデルを構築し，その力学特性を明らかにすることができた．現段階では，これらの多階層にわたる力学モデルを統合するまでには至っていないが，本研究の目的の一つである「肺の臓器レベルの変形から，組織や細胞レベルの変形に至る肺のマルチスケールな力学現象を計算力学シミュレーションにより再現し，肺内部の細胞や組織に作用する力学場を明らかにする」ための力学モデルの基礎を築くことができたと言える．
肺微細構造の形態計測のために独自に開発しているマイクロCTに関しては，ハード面の開発は完了しているが，コーンビームの影響を考慮して３次元画像に再構築するソフトの開発がまだ残されている．平行ビームので得られたCT画像の３次元再構築ソフトは開発済であるので，今後はそれをベースに改良して行く予定である．
細胞力学モデルの開発と並行して，肺上皮細胞を用いた力学実験も計画していたが，動物肺からのI型およびII型肺胞上皮細胞の単離が難しく，モデルの検証やパラメタの同定までには至らなかった．今後は，必要な細胞を購入するか，文献を参考にするなどして対応していく予定である．
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| Strategy for Future Research Activity |
肺内部の肺胞や細気道からなる肺の微細構造を理解するためには，詳細な計測データが必要となる．そこで，現在開発中のマイクロCT装置のソフト面の開発急ぐとともに，受光センサーをより高精度なものに置き換えるなどして，精度の向上を図る予定である．
また，肺のガス交換機能には肺循環系も大きく関与しており，肺循環系の詳細な形態計測や，血流およびそれに伴うガス輸送モデルの構築が必要である．また，ミクロスケールでは，肺胞毛細血管で酸素を取り込み炭酸ガスを排出する個々の赤血球の挙動も理解する必要がある．今後はこうした肺循環系の計測とモデリングにも取り組んでいく予定である．
マルチスケール解析のための力学モデルの基盤はできつつあるが，個々のモデルの検証が不十分であるので，形態計測や細胞力学実験と計算力学シミュレーションを組み合わせたアプローチでモデルの妥当性を示していく予定である．また，個々のスケールや要素レベルでは検証が難しい場合もあるので，できるだけ早くこれらのモデルを統合したマルチスケールシミュレーションを実行し，肺全体のふるまいから個々の要素を帰納的に同定するアプローチも取り入れていきたい．
呼吸音解析に関しては実験が先行しているが，現在，歯茎摩擦音に関する研究で高精度の数値流体力学解析も進めており，その成果を応用することにより，呼吸音の発生メカニズムや伝播特性の解明に関しても，計測と計算の融合解析を進めていけるのではないかと考えている．
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