Identification of new macrophages subset expressed nicotinic receptor and those function in intestinal immunity

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24248050
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 堀 正敏 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (70211547)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤澤 正彦 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 講師 (10508873) ; 堀口 和秀 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (20377451) ; 道下 正貴 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50434147)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 消化管 / α７ニコチン様ACh受容体 / セロトニン4受容体 / マクロファージ / 抗炎症作用 / 術後イレウス / ムスカリン２ACh受容体 / 好中球

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、昨年度までの結果を踏まえ、術後イレウスによる消化管炎症病態形成において、5-HT4受容体を介した壁内神経刺激によるα7nAChRを介さない好中球浸潤抑制機構を解明する。また、磁気ビーズ細胞分取法の技術を用いて、健常時の消化管常在型マクロファージや炎症時における単球ならびに単球由来浸潤型マクロファージなど、各マクロファージサブセットにおけるα7nACh受容体の発現動態について明らかにすることを目標とした。

5-HT4受容体を介した壁内神経刺激による抗炎症作用のうち、好中球浸潤抑制作用はムスカリン受容体阻害薬であるアトロピンを前処置することで完全に消失した。また、このときにマクロファージ浸潤抑制は変わらず認められた。従って、好中球浸潤抑制作用はムスカリン受容体を介していることが示唆された。さらに薬理学的解析とノックアウトマウスを用いたジェネティック解析により、5-HT4受容体を介した壁内神経刺激による好中球浸潤抑制作用はムスカリンM2受容体を介することが示された。さらに、磁気ビーズ細胞分取法を用いて、α7nAChRを発現する細胞の同定を試みた。結果、常在型マクロファージにおいてα7nAChRの発現がmRNAレベルで認められた。一方、血液中の単球においては同受容体の発現は認められず、術後イレウスモデルにおける腸管炎症部に浸潤してきた単球由来のマクロファージには発現が認められた。

以上、5-HT4R作動薬による消化管壁内神経刺激は壁内神経叢のバリコシティーよりAChを放出し、消化管筋層部常在型マクロファージ上に発現するα7nAChRを活性化することで、マクロファージ浸潤を抑制すると同時に、M2AChRを介して好中球浸潤を抑制することが示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Taiwan University(Taiwan)
  • Country Name: その他の国・地域
  • Counterpart Institution: National Taiwan University
• [Int'l Joint Research] University of Nevada, School of Medicine(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Nevada, School of Medicine
• [Journal Article] Oral administration with diosgenin enhances the induction of intestinal T helper 1-like regulatory T cells in a murine model of food allergy. (2017)
  • Author(s): Huang C-H, Wang C-C, Lind Y-J, Hori M, Jan T-R.
  • Journal Title: International Immunopharmacology Volume: 42 Pages: 59-66
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.11.021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Micro-coordination of pacemaker potentials in the intestine of the mouse (2017)
  • Author(s): Morishita H, Noda T, Mochizuki N, Kaji N, Hori M, Kajioka S, Nakayama S
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: In press Pages: In press
  • DOI: In Press
• [Journal Article] Epidermal growth factor is a critical regulator of the cytokine IL-33 in intestinal epithelial cells. (2016)
  • Author(s): Islam MS, Horiguchi K, Iino S, Kaji N, Mikawa S, Hori M, Ozaki H.
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 173 Pages: 2532-2542
  • DOI: 10.1111/bph.13535
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nitric oxide-induced oxidative stress impairs pacemaker function of murine interstitial cells of Cajal during inflammation (2016)
  • Author(s): Kaji N, Horiguchi K, Iino S, Nakayama S, Ohwada T, Otani Y, Firman, Murata T, Sanders KM, Ozaki H, Hori M
  • Journal Title: Pharmacological Research Volume: 111 Pages: 838-848
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2016.07.030
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Therapeutic action of 5-HT3 receptor antagonists targeting peritoneal macrophages in postoperative ileus. (2015)
  • Author(s): Maehara T, Matsumoto K, Horiguchi K, Kondo M, Iino S, Horie S, Murata T, Tsubone H, Shimada S, Ozaki H, Hori M
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 172 Pages: 1136-1147
  • DOI: 10.1111/bph.13006
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Time-dependent changes in inhibitory action of lipopolysaccharide on intestinal motility in rat (2015)
  • Author(s): Mikawa S, Ohta Y, Kaji N, Islam MS, Murata T, Ozaki H, Hori M
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Sciences Volume: 2015 Pages: 1443-1449
  • DOI: 10.1292/jvms.15-0198
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anti-emetic drug maropitant induces intestinal motility disorder but not anti-inflammatory action in mice. (2015)
  • Author(s): Mikawa S, Yamamoto S, Islam MS, Kaji N, Murata T, Mizuno R, Ozaki H, Hori M
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Sciences Volume: 77 Pages: 1195-1199
  • DOI: 10.1292/jvms.15-0182
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Histamine Induces Vascular Hyperpermeability by Increasing Blood Flow and Endothelial Barrier Disruption In Vivo (2015)
  • Author(s): Ashina K, Tsubosaka Y, Nakamura T, Omori K, Kobayashi K, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • Journal Title: PLos One Volume: 10 Pages: e0132367
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132367
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Neural anti-inflammatory action mediated through two types of ACh receptors of small intestine in POI model mice. For Mosapride citrate. (2017)
  • Author(s): Hori M
  • Organizer: ANMA & JSNM Joint Meeting 2017
  • Place of Presentation: Osaka International Convention Center (OICC) (Osaka・Osaka-city)
  • Year and Date: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neural anti-inflammatory action mediated through two types of ACh receptors of small intestine in POI model mice. For Daikenchuto. (2017)
  • Author(s): Hori M
  • Organizer: ANMA & JSNM Joint Meeting 2017
  • Place of Presentation: Osaka International Convention Center (OICC) (Osaka・Osaka-city)
  • Year and Date: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Acceleration of 5-HT/5-HT3aR signaling for 5-FU-mediated intestinal apoptosis. (2017)
  • Author(s): Mikawa S, Kaji N, Mihara T, Ozaki H, Hori M
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎アストピア（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [Presentation] Pathogenic role of P2X7 in postoperative ileus (2017)
  • Author(s): Yamazaki T, Mikawa S, Kaji N, Ozaki H, Hori M
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎アストピア（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [Presentation] The importance of intestinal macrophages for the anti-inflammatory action mediated by α7nAChR on postoperative ileus. (2017)
  • Author(s): Nakashima J, Mihara T, Kaji N, Ozaki H, Hori M
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎アストピア（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [Presentation] Th1/Th2/Th17シグナルと腸管運動 (2016)
  • Author(s): 堀 正敏
  • Organizer: 第12回日本食品免疫学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際ホール(東京・文京区)
  • Year and Date: 2016-11-09 – 2016-11-10
  • Invited
• [Presentation] 消化管運動機能に影響を与える可能性がある漢方薬の探索～六君子湯・大建中湯以外の漢方薬に関する文献的な調査研究～ (2016)
  • Author(s): 及川哲郎、遠藤真理、星野卓之、堀正敏、尾崎博、松本司、小田口浩、花輪壽彦
  • Organizer: 第18回日本神経消化器病学会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-09-09 – 2016-09-10
• [Presentation] 13C酢酸呼気試験を用いたマウス胃排出遅延モデルの評価 (2016)
  • Author(s): 遠藤真理、堀正敏、尾崎博、及川哲郎、花輪壽彦
  • Organizer: 第18回日本神経消化器病学会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-09-09 – 2016-09-10
• [Presentation] ミオシンホスファターゼ阻害因子CPI-17の機能欠損による大腸輸送能遅延 (2016)
  • Author(s): 槙 郁風、藤井 渉、角田 茂、梶 典幸、楊 群輝、尾崎 博、堀 正敏
  • Organizer: 第18回日本神経消化器病学会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-09-09 – 2016-09-10
• [Presentation] 堀 正敏 (2016)
  • Author(s): IBSのヒントを探る －消化管における免疫・炎症応答と消化管神経叢―
  • Organizer: 第18回日本神経消化器病学会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-09-09 – 2016-09-10
• [Presentation] 術後イレウスにおけるホオノキの樹皮成分、ホノキオールによる抗炎症作用 (2016)
  • Author(s): 三原大輝、三河翔馬、梶典幸、Jan T-R、尾崎博、堀正敏
  • Organizer: 第159回 日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 日本大学生物資源学部（神奈川県・藤沢市）
  • Year and Date: 2016-09-06 – 2016-09-08
• [Presentation] ミオシンホスファターゼ阻害因子・CPI-17の機能欠損による大腸輸送能遅延 (2016)
  • Author(s): 槙 郁風、藤井 渉、角田 茂、梶 典幸、楊 群輝、尾崎 博、堀 正敏
  • Organizer: 第159回 日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 日本大学生物資源学部（神奈川県・藤沢市）
  • Year and Date: 2016-09-06 – 2016-09-08
• [Presentation] 術後イレウスにおける消化管ペースメーカー細胞interstitial cells of Cajalの病態変化 (2016)
  • Author(s): 梶典幸、中山晋介、堀口和秀、飯野哲、尾崎博、堀正敏
  • Organizer: 第159回 日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 日本大学生物資源学部（神奈川県・藤沢市）
  • Year and Date: 2016-09-06 – 2016-09-08
• [Presentation] モサプリドクエン酸塩と大建中湯による抗炎症作用機構 (2016)
  • Author(s): 堀 正敏、遠藤 真理、及川 哲郎、尾崎 博
  • Organizer: 第44回日本潰瘍学会
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル （北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2016-09-02 – 2016-09-03
• [Presentation] CPI-17ミュータントマウスを用いた正常血圧におけるCPI-17の重要性の証明 (2016)
  • Author(s): Qunhui Yang、藤井 渉、梶 典幸、角田 茂、尾崎 博、堀 正敏
  • Organizer: 第58回 日本平滑筋学会
  • Place of Presentation: 東北医科薬科大学 （宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-08-17 – 2016-08-19
• [Presentation] Th1/Th2/Th17誘導型各種消化管炎症応答と消化管運動機能異常 (2016)
  • Author(s): 堀 正敏、梶 典幸、尾崎 博
  • Organizer: 第58回 日本平滑筋学会
  • Place of Presentation: 東北医科薬科大学 （宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-08-17 – 2016-08-19
• [Presentation] he function of intestinal pacemaker cells is impaired by nitric oxide derived from resident macrophages and smooth muscle cells during Th1 inflammation. (2016)
  • Author(s): Kaji N, Horiguchi K, Iino S, Nakayama S, Ozaki H and Hori M
  • Organizer: The 24th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages (MMCB2016)
  • Place of Presentation: Sola city conference center (東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-06-04 – 2016-06-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 術後イレウスに対するホオノキの樹皮成分、ホノキオールの抗炎症作用 (2016)
  • Author(s): Mihara T, Mikawa S, Kaji N, Jan T-R, Ozaki H and Hori M
  • Organizer: 第15回新規素材探索研究会
  • Place of Presentation: 新横浜富士ビューホテル（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-03
• [Presentation] The anti-inflammatory effect of honokiol on postoperative ileus. (2016)
  • Author(s): Mihara T, Mikawa S, Kaji N, Jan T-R, Ozaki H and Hori M
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜国際会議場 (横浜市・神奈川県)
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] Th1 inflammatory signaling impairs pacemaker function of interstitial cells of Cajal through nitric oxide-induced oxidative stress. (2016)
  • Author(s): Kaji N, Nakayama S, Horiguchi K, Iino S, Ozaki H and Hori M
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜国際会議場 (横浜市・神奈川県)
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] The anti-inflammatory action of honokiol, a herbal medicinal product, (2016)
  • Author(s): Mihara T,Mikawa S, Kaji N, Jan T-R, Ozaki H and Hori M
  • Organizer: The Joint Symposium of the 7th Veterinary Research among Universities of Veterinary Medicine in East Asia
  • Place of Presentation: Hanoi・Vietnam
  • Year and Date: 2016-02-22 – 2016-02-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neural anti-inflammatory signaling via activating 5-HT4 receptor in gastrointestine. (2016)
  • Author(s): Hori M
  • Organizer: The Joint Symposium of the 7th Veterinary Research among Universities of Veterinary Medicine in East Asia
  • Place of Presentation: Hanoi・Vietnam
  • Year and Date: 2016-02-22 – 2016-02-23
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 大建中湯の構成生薬・乾姜の抗炎症作用を介した術後腸管麻痺改善効果 (2015)
  • Author(s): 遠藤真理、堀正敏、尾崎博、及川哲郎、小田口浩、花輪嘉彦
  • Organizer: 第17回神経消化器病学会
  • Place of Presentation: 沖縄科学技術大学院大学（沖縄県・国頭郡）
  • Year and Date: 2015-11-12 – 2015-11-13
• [Presentation] 術後イレウスにおけるホオノキの樹皮成分、ホノキオールによる抗炎症作用 (2015)
  • Author(s): 三原大輝、三河翔馬、梶典幸、 Jan T-R、尾崎博、堀正敏
  • Organizer: 第17回神経消化器病学会
  • Place of Presentation: 沖縄科学技術大学院大学（沖縄県・国頭郡）
  • Year and Date: 2015-11-12 – 2015-11-13
• [Presentation] 術後イレウスにおけるInterstitial cells of Cajalの病態変化特性 (2015)
  • Author(s): 梶 典幸、中山 晋介、飯野 哲、堀口 和秀、尾崎 博、堀 正敏
  • Organizer: 第57回日本平滑筋学会
  • Place of Presentation: 山口大学医学部（山口県・宇部市）
  • Year and Date: 2015-08-26 – 2015-08-27
• [Presentation] 大建中湯の抗炎症作用～術後腸管麻痺モデルマウスで抗炎作用を発揮する生薬の同定～ (2015)
  • Author(s): 遠藤真理、堀 正敏、尾崎博、及川哲郎、花輪壽彦
  • Organizer: 第32回和漢医薬学会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山県・富山市）
  • Year and Date: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [Presentation] Anti-inflammatory pathway via activation of cholinergic receptors in small intestine (2015)
  • Author(s): Kimura M, Imura Y, Kaji N, Mikawa S, Ozaki H, Hori M
  • Organizer: Symposium on Multicellular inputs Regulating Muscle Excitability
  • Place of Presentation: Tahoe City (CA・USA)
  • Year and Date: 2015-06-14 – 2015-06-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Anti-inflammatory pathway via activation of cholinergic receptors in small intestine (2015)
  • Author(s): Hori M, Kimura H, Imura Y, Kaji N, Mikawa S, Ozaki H.
  • Organizer: International Conference of Cancer Immunology and Macrophages 2015
  • Place of Presentation: Ito International Research Center (Tokyo・Bunkyo-ku)
  • Year and Date: 2015-06-09 – 2015-06-10
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東京大学大学院農学生命科学研究科 獣医学専攻 獣医薬理学教室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/yakuri/