2016 Fiscal Year Annual Research Report
Basic and applied studies of chrononutrition based on development of functional foods and nutrients
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26220201
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
柴田 重信 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (10162629)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田原 優 早稲田大学, 高等研究所, 助教 (80707399)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 体内時計 / 栄養素 / 食事パターン / 時間栄養学 / メタボリックシンドローム / サルコペニア / ヒト介入試験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
体内時計作用栄養学の視点で以下の実験成果を得た。まず、Per2::Luc マウス由来のMEF細胞の発光リズムを指標にフラボン、フラボノール、フラバン、イソフラボンの作用について調べた。その結果、ポリメトキシフラボンのノビレチン、タンゲリチンが、周期延長と振幅増大作用を示すことが分かった。また、米ぬか成分のγオリザノールやその活性本体であるフェルラ酸の体内時計に対する作用を調べた。その結果、フェルラ酸はMEFの実験では、周期を延長させかつ、振幅を増大させた。また、脂溶性であるγオリザノールは、脳への移行が大きい物質であるので、生体の特に脳の体内時計に対する作用を調べた。0.5% あるいは1%のγオリザノール含有餌を2-4週間与え、行動リズムに対する作用を調べた。明暗環境下では、γオリザノールは行動量などには何ら影響を及ぼさなかった。一方、恒常暗の行動フリーラン条件下にマウスを移すと、24時間より短い周期でフリーランしたが、γオリザノール摂餌群では、フリーラン周期は24時間より長い周期で動いた。このようにγオリザノールは脳の中心時計である視交叉上核作用することが分かり、その作用はインビトロの結果を支持するものであった。すなわち、時計の根本治療に使える可能性が示唆された。
次に、ヒトの研究成果について記述する。ヒトの体内時計を調べる方法として、4時間おきに4－5本の髭の毛母細胞からmRNAを抽出し、Per3、Rev-erba、Rev-erbb遺伝子発現リズムを観察できることが分かった。つまりヒトの体内時計作用栄養学の有効なツールとなることが分った。30人程度の60歳以上の高齢者の体内時計の髭の遺伝子発現リズムと活動性の関係を調べた。その結果、Per3遺伝子発現リズムの振幅と中程度活動量に正の相関が、また最大酸素摂取能力の大きさ（VO2 max）との間にも正の相関が見られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
体内時計に対する化合物のスクリーニングも順調に進んでおり、機能性の食材に使われている、ノビレチン、タンゲリチンが体内時計の周期を延長させ、振幅を増大させることを発見し、かつ論文にすることができたことにより、研究が順調に進んでいることになる。また、γオリザノールやフェラル酸が体内時計の周期延長と振幅増大を引き起こしたが、さらに個体でもそれを裏付ける研究成果が見いだせたことも研究が順調に進んでいる証拠である。さらに、ヒトの研究に必須である、髭を用いた体内時計モニター系を確立でき、実際それを使い、高齢者の活動量の大きさや最大酸素摂取量と時計遺伝子発現リズムの振幅に正の相関があることが分かった。さらに、ピッツバーグ睡眠調査票に基づく、睡眠健康調査との関連性を見ると、不眠とPer3遺伝子発現リズムの位相に正の相関が見られた。すなわち、不眠な人ほど、実は体内時計が遅れ気味になっており、このことが適切な睡眠タイミングの形成に不利に働いている可能性が考えられた。これの指摘は本研究が初めてであり、画期的な成果だと思われる。
また、ピッツバーグ睡眠質問紙による調査とBDHQによる食物摂取頻度調査による食事内容の関係を調べた。その結果、食物繊維と快眠に正の相関があるという新たな発見をすることができた成果は大きい。食物繊維摂取による脳機能の改善として不眠解消への効果は、次年度にヒトの介入研究で確かめることにした。また時間栄養学において、筋委縮、代償性筋肥大、廃用性骨粗鬆など、多くの筋・骨のモデル系を開発し、特に、高タンパク質や分枝鎖アミノ酸の摂取時刻が、その後の運動と組み合わされ、筋量維持に重要であるという画期的な成果を見出した。一方で、閉経骨粗鬆モデルではイソフラボン系の食材の夕摂取が効果的であるというヒト研究に役立つ成果を得た。以上、研究の達成度は十分であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず、ヒトの介入研究を強力に進めていく。マウスの基礎研究で朝食の炭水化物とタンパク質が体内時計よくリセットしたので、これをヒトで実証研究する。特に大学生などは夜型化が進んでいるので、朝食時に乳製品化合物を摂取する習慣が、髭でモニターしている体内時計遺伝子発現リズムの位相を前進させ、より朝型化を引き起こせる可能性がある。また、マウスの後肢懸垂あるいは、アキレス腱切除による筋肉の回復や肥大が朝食高タンパク質を与えることにより加速されることから、高齢者を対象として特にサルコペニア（筋量減少）気味の方を対象に、ヒトの介入試験で朝食に高タンパク質を与えると、筋量が増大・回復する可能性を検証する。また、引き続きヒトの髭を用いた研究では、食事介入・運動介入が体内時計の位相や振幅にどのような影響を及ぼすかにつき調べ、体内時計と食・運動の関係を明らかにし、研究の論文化を加速させる。食物繊維摂取と快眠には正の相関が見られたので、これの因果関係を明らかにすべく、ヒトの介入試験を実施する。つまり、朝食にあるいは夕食にイヌリン含有のムースを1月以上摂食してもらい、ピッツバーグ睡眠質問紙あるいは腕時計型活動量計で、睡眠が改善されるか否かを調べる。また、γオリザノール摂餌下に1日を６ポイントでマウス脳のサンプリングし、1日の時計遺伝子発現リズムを観察する。γオリザノールの摂餌で海馬や大脳皮質のPer1やPer2などの時計遺伝子の発現リズムの位相や振幅が前年度インビトロのデータと同じであることを見出し、γオリザノールは末梢・脳のいずれの時計にも影響することを見出す。また、引き続き、肥満メタボリック・ロコモ関係では、デカフェの日本茶、イヌリン（菊芋・ゴボウ、チコリ）、γオリザノール（フェルラ酸）をターゲットにして、朝・夕のいずれの投与が肥満・腸内細菌悪化・骨粗鬆症に対して効果的か否か調べる。
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[Journal Article] l-Ornithine affects peripheral clock gene expression in mice.2016
Author(s)
Fukuda T, Haraguchi A, Kuwahara M, Nakamura K, Hamaguchi Y, Ikeda Y, Ishida Y, Wang G, Shirakawa C, Tanihata Y, Ohara K, Shibata S.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 34665
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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